本文以MillettRL等人發(fā)表在A(yíng)nticancerRes.雜志的綜述為基礎，再結合中國醫藥工業(yè)信息中心PDB數據庫，對ALK+NSCLC的靶向治療藥物的臨床有效性、安全性與市場(chǎng)情況進(jìn)行了評價(jià)。

根據2018年10月10日國家醫療保障局印發(fā)的《關(guān)于將17種藥品納入國家基本醫療保障、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類(lèi)范圍的通知》，包括塞瑞替尼在內的17種抗癌藥被納入了國家醫保目錄。塞瑞替尼（ceritinib）是繼克唑替尼（crizotinib）之后FDA批準的第二個(gè)間變淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑類(lèi)小分子抗癌藥，兩者均用于治療ALK陽(yáng)性的非小細胞肺癌（ALK+NSCLC），此后FDA先后于2015年12月與2017年4月分別批準阿來(lái)替尼與brigatinib用于治療克唑替尼難治性的ALK+NSCLC。本文以MillettRL等人發(fā)表在A(yíng)nticancerRes.雜志的綜述為基礎，再結合中國醫藥工業(yè)信息中心PDB數據庫，對ALK+NSCLC的靶向治療藥物的臨床有效性、安全性與市場(chǎng)情況進(jìn)行了評價(jià)。

關(guān)于A(yíng)LK+NSCLC

肺癌是目前全球范圍內致死率最高的一種癌癥，就我國的流行病學(xué)特征而言，根據ChenW等人發(fā)表在CACancerJClin.雜志的文章所披露的數據，2015年，我國新增73.33萬(wàn)例肺癌病例，估計將有61.02例死亡。非小細胞肺癌（NSCLC）在所有肺癌病例中約占80%的比例，其整體5年相對生存率不足20%，而晚期NSCLC患者的死亡率更高。曾經(jīng)在很長(cháng)的一段時(shí)間內，NSCLC的治療以含鉑雙藥化療為主，其診斷后的生存時(shí)間不足一年。然而在分子研究的推動(dòng)下，NSCLC的診斷與分類(lèi)逐漸擺脫了單一的組織學(xué)模式，并借助于癌基因學(xué)發(fā)現了多種的NSCLC亞型，間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性（ALK+）肺癌就是其中之一。雖然該種NSCLC亞型在所有NSCLC病例中只占3~7%的比例，但自2011年克唑替尼上市以來(lái)，ALK+肺癌的治療手段與治療效果發(fā)生了突飛猛進(jìn)的變化。

克唑替尼

臨床概要

克唑替尼是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種酪氨酸激酶ALK，ROS1以及間-上皮轉換因子（MET）抑制劑，也是首個(gè)進(jìn)入ALK+肺癌人體臨床試驗的ALK抑制劑。2010年，Ⅰ期PROFILE1001試驗證實(shí)，在既往采用鉑類(lèi)化療的ALK+NSCLC患者中，二線(xiàn)化療的緩解率與中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為10%與2.5個(gè)月；相比之下，克唑替尼二線(xiàn)治療的總體緩解率與中位PFS分別為57%與9.7個(gè)月。FDA在此后不久即以該項Ⅰ期臨床試驗為基礎，加速批準克唑替尼用于A(yíng)LK+肺癌的二線(xiàn)治療，商品名Xalkori。

繼早期的PROFILE1001試驗之后，多項臨床試驗相繼證實(shí)了克唑替尼與傳統化療相比的優(yōu)勢。在既往至少采用一種含鉑療法進(jìn)行治療失敗的ALK+NSCLC患者中進(jìn)行的Ⅲ期PROFILE1007試驗發(fā)現，克唑替尼與化療（培美曲塞或多西他賽）二線(xiàn)治療后的中位PFS分別為7.7個(gè)月與3.0個(gè)月，同樣的，克唑替尼組的整體緩解率也顯著(zhù)優(yōu)于化療組（65%vs20%）。

另一項Ⅲ期PROFILE1014試驗還在既往未接受過(guò)治療的ALK+NSCLC患者中驗證了克唑替尼作為一線(xiàn)治療與化療（培美曲塞+含鉑化療）相比的優(yōu)勢。其中，克唑替尼組與化療組的中位PFS分別為10.9個(gè)月與7.0個(gè)月，克唑替尼的整體緩解率也顯著(zhù)優(yōu)于化療（74%vs45%）。FDA隨后于2013年以該試驗為基礎，批準克唑替尼用于A(yíng)LK+NSCLC的一線(xiàn)治療。

克唑替尼的劑量通常為250mg每天兩次，并在該劑量下具有良好的耐受性。各項臨床試驗中，克唑替尼組的生活質(zhì)量評價(jià)結果顯著(zhù)優(yōu)于對照組。克唑替尼最常見(jiàn)的不良反應均為1~2級的消化道反應，然而也有受試者發(fā)生3~4級不良反應，主要形式是轉氨酶水平升高。

中樞神經(jīng)系統（CNS）轉移是所有類(lèi)型NSCLC治療要克服的一個(gè)重大的難題。一項回顧性分析結果顯示，20%~30%的ALK+NSCLC患者在確診時(shí)即發(fā)生CNS的轉移，相比之下，整體的NSCLC患者人群中這一比例為10%~20%，而在采用ALK抑制劑治療的患者中，這一比例則上升至45%~75%，說(shuō)明CNS疾病是導致ALK+肺癌患者死亡的主要原因之一。

值得注意的，克唑替尼在控制轉移性CNS疾病方面的效果極為有限。克唑替尼是一種P-糖蛋白底物，而P-糖蛋白則是血腦屏障中的一種關(guān)鍵性外排泵。一項研究顯示，克唑替尼在腦脊液內的濃度極低，說(shuō)明血腦屏障可能會(huì )使克唑替尼無(wú)法達到治療CNS損傷所需要的治療濃度。

市場(chǎng)情況

全球市場(chǎng)

根據中國醫藥工業(yè)信息中心PDB數據庫，克唑替尼的歷年全球銷(xiāo)售額如下圖所示。

國內市場(chǎng)

克唑替尼于2013年在中國上市，根據中國醫藥工業(yè)信息中心PDB數據庫，樣本醫院內克唑替尼歷年的用藥金額如下圖所示。

塞瑞替尼

臨床概要

雖然克唑替尼在臨床實(shí)踐了取得了成功，但隨著(zhù)時(shí)間的推移，克唑替尼的耐藥性問(wèn)題日趨明顯，大部分用藥者會(huì )在1年內病情復發(fā)，從而以塞瑞替尼為代表的新一代ALK激酶抑制劑應孕而生。

塞瑞替尼（ceritinib）是由諾華公司推出的第二代ALK-受體ATP-競爭性酪氨酸激酶抑制劑，其結構不同于克唑替尼，而且其活性也比克唑替尼高20倍。臨床試驗顯示，塞瑞替尼可用于治療既往接受過(guò)克唑替尼治療與未接受過(guò)克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者。比如，2014年一項在163名先前采用克唑替尼治療但病情進(jìn)展的ALK+NSCLC患者中開(kāi)展的多中心、單組、開(kāi)放標簽臨床試驗結果顯示，塞瑞替尼二線(xiàn)治療的中位PFS為7.4個(gè)月，高于克唑替尼治療取得的最佳值。FDA于當年即以該項試驗為基礎批準塞瑞替尼用于A(yíng)LK+NSCLC的二線(xiàn)治療，商品名Zykadia。

另一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，塞瑞替尼治療后的整體緩解率為58%，而且在既往接受過(guò)克唑替尼治療的患者與未接受過(guò)克唑替尼治療的患者之間的差異極小（整體緩解率分別為56%與62%）。塞瑞替尼替尼治療既往未接受過(guò)克唑替尼治療的ALK+NSCLC患者的中位PFS為10.7個(gè)月，有證據顯示塞瑞替尼與克唑替尼用于一線(xiàn)治療時(shí)其本具有等效性。

2017年，一項隨機化、開(kāi)放標簽的Ⅲ期臨床試驗（ASCEND4）在既往未接受過(guò)治療的ALK+NSCLC患者中對塞瑞替尼與含鉑化療進(jìn)行了比較，結果顯示，塞瑞替尼治療這一人群后的中位PFS是化療的兩倍（16.6vs8.1個(gè)月）。FDA于當年以該項臨床試驗為基礎批準塞瑞替尼用于A(yíng)LK+NSCLC的一線(xiàn)治療

塞瑞替尼在其常規給藥劑量（750mgqd）下的不良反應主要是消化道不良反應，雖然克唑替尼用藥鮮有3~4級腹瀉不良反應的發(fā)生，但這一不良反應在塞瑞替尼用藥者中的發(fā)生率為7%，而且塞瑞替尼所致的3~4級惡心不良反應的發(fā)生率也有所升高。最后，與克唑替尼一樣，塞瑞替尼能顯著(zhù)升高部分患者的轉氨酶水平。上述癥狀均可在撤藥后得到逆轉。

MillettRL等人的文章未提及塞瑞替尼的CNS活性，FDA的說(shuō)明書(shū)指出，動(dòng)物試驗顯示，塞瑞替尼可通過(guò)大鼠的血-腦屏障，其腦-血暴露比約為15%。ZhaoX等人發(fā)表在ClinLungCancer.雜志的一項系統性評價(jià)與meta分析顯示，塞瑞替尼對ALK+NSCLC的腦轉移有顯著(zhù)的治療作用。

市場(chǎng)情況

全球市場(chǎng)

根據中國醫藥工業(yè)信息中心PDB數據庫，塞瑞替尼上市以來(lái)的全球歷年銷(xiāo)售額如下圖所示。

國內市場(chǎng)

由于塞瑞替尼2018年才在中國上市，因此暫無(wú)國內市場(chǎng)的數據信息。

阿來(lái)替尼

臨床概要

阿來(lái)替尼（Alectinib）是羅氏公開(kāi)第二代ALK-特異性酪氨酸激酶抑制劑，該藥還具有轉染中重排（RET）原癌基因活性。多項Ⅱ期臨床試驗均證實(shí)了阿來(lái)替尼用于治療克唑替尼難治性ALK+NSCLC時(shí)所帶來(lái)的效益，但該藥真正的潛力在于一線(xiàn)用藥。Ⅲ期J-ALEX試驗顯示，分別治療約2年，作為對照的克唑替尼在既往未接受過(guò)ALK-抑制劑治療的ALK+NSCLC日本患者中的中位PFS為10.2個(gè)月，而阿來(lái)替尼則未達其中位PFS。

ALEX試驗是一項在既往未接受過(guò)治療的ALK+NSCLC患者中對阿來(lái)替尼與克唑替尼進(jìn)行比較的國際劑隨機化、開(kāi)放標簽試驗，其結果顯示，阿來(lái)替尼組與克唑替尼組的中位PFS分別為25.7個(gè)月與10.4個(gè)月。此外，阿來(lái)替尼還能使整個(gè)研究過(guò)程中的病情進(jìn)展風(fēng)險或死亡風(fēng)險降低53%。FDA于2017年11月批準阿來(lái)替尼用于A(yíng)LK+NSCLC的一線(xiàn)治療。

就與塞瑞替尼的比較而言，至少一項回顧性研究顯示阿來(lái)替尼優(yōu)于塞瑞替尼。

CNS活性雖然阿來(lái)替尼對常見(jiàn)的克唑替尼耐藥性突變體（如ALKL1196）也保持有一定的抑制活性，而且與塞瑞替尼一樣，阿來(lái)替尼對ALK受體的抑制活性也高于克唑替尼，但阿來(lái)替尼真正的優(yōu)勢在于其控制CNS病變的效果。與其他ALK抑制劑不同的是，阿來(lái)替尼并不是p-糖蛋白的底物，因此，阿來(lái)替尼在CNS的活性可能相對高于其他ALK抑制劑，而該藥的生存趨勢也印證了這一樣。ALEX試驗中，阿來(lái)替尼組與克唑替尼組分別有12%與45%的受試者發(fā)生CNS轉移。此外，每名受試者均在報名之前接受了CNS轉移情況的評價(jià)，從而可以檢測治療對先前已經(jīng)確診的CNS疾病的緩解效果。阿來(lái)替尼組內，報名時(shí)即發(fā)生CNS轉移的患者中有59%的受試者實(shí)現緩解，其緩解持續時(shí)間長(cháng)于12個(gè)月，而克唑替尼組內，僅有36%的同類(lèi)受試者實(shí)現了相同的治療效果。

阿來(lái)替尼在其常規600mgbid的劑量下常見(jiàn)的不良反應主要包括貧血(20%)、肌痛(16%)、腹瀉(45%)與嘔吐(38%)，然而阿來(lái)替尼導致用藥者降低劑量/停藥的不良發(fā)生率低于克唑替尼。

市場(chǎng)情況

全球市場(chǎng)

根據中國醫藥工業(yè)信息中心PDB數據庫，2014~2017年，阿來(lái)替尼的歷年全球銷(xiāo)售額依次為995萬(wàn)美元、6154萬(wàn)美元、1.88億美元與3.45億美元。

國內市場(chǎng)

由于阿來(lái)替尼2018年才獲中國CFDA批準，因此目前暫無(wú)其國內市場(chǎng)的信息。

Brigatinib

臨床概要

Brigatinib是由Arid公司開(kāi)發(fā)的第二代ALK抑制劑，其對帶有多種耐藥性突變的腫瘤的活性?xún)?yōu)于同類(lèi)的其他藥物。該藥的活性比克唑替尼強12倍，而且臨床前試驗證實(shí)，Brigatinib對包括導致塞瑞替尼與阿來(lái)替尼治療失敗的主要原因G1202R突變在內的17種次發(fā)性ALK突變均具有優(yōu)越的抑制活性。

前瞻性的Ⅰ/Ⅱ期A(yíng)LTA試驗顯示，Brigatinib在克唑替尼耐藥性癌癥患者中的整體緩解率為54%。雖然該緩解率數值與塞瑞替尼及阿來(lái)替尼整體相當，但Brigatinib在這一人群中中的中位PFS為12.9個(gè)，顯著(zhù)長(cháng)于塞瑞替尼5.7~6.0個(gè)月與阿來(lái)替尼8.1~8.9個(gè)月的中位PFS。值得一提的是，Brigatinib在發(fā)生CNS轉移的ALK+NSCLC患者的整體緩解率與中位PFS分別為67%與15.6個(gè)月，說(shuō)明其具有優(yōu)越的CNS活性。FDA于2017年加速批準Brigatinib用于治療既往采用克唑替尼治療但病情進(jìn)展或對克唑替尼不耐受的ALK+NSCLC患者，商品名ALUNBRIG。

就其一線(xiàn)治療的應用而言，2016年4月啟動(dòng)的Ⅲ期A(yíng)LTA-1L試驗正在既往未接受過(guò)ALK-抑制劑治療的ALK+NSCLC患者中對Brigatinib與克唑替尼進(jìn)行比較。

目前Brigatinib的藥用劑量包括90mgqd與180mgqd兩種，后者需要用90mg劑量進(jìn)行為期7天的導入。與其他ALK抑制劑一樣，Brigatinib最常見(jiàn)的不良反應是消化道不良反應，包括惡心、嘔吐與腹瀉等。但與其他ALK抑制劑不同的是，Brigatinib在其治療啟動(dòng)后短期內就會(huì )發(fā)生嚴重的肺毒性，其致死性事件的發(fā)生率為3.7%，因此建議在治療的第一周對患者新出現的或惡化的肺部癥狀進(jìn)行密切監測。

市場(chǎng)情況

由于Brigatinib在2017年才獲得FDA的批準，因此目前暫無(wú)有效數據披露其全球與國內的市場(chǎng)情況。

總結

在過(guò)去的10年內，ALK+NSCLC的治療取得了很大的改觀(guān)。自克唑替尼上市以來(lái)，多個(gè)新一代的ALK-靶向療法相繼問(wèn)世，在改善一線(xiàn)治療效果的同時(shí)，也有效地克服了第一代藥物的耐藥性問(wèn)題，這可能要歸功于新一代ALK-抑制劑對耐藥性突變的活性以及CNS通透性與活性。