過(guò)去十年間基于效應T細胞的細胞療法，特別是CAR-T療法對多種類(lèi)型癌癥的治療產(chǎn)生了革命性的變革。2017年，FDA批準了兩款CAR-T療法，用于治療B細胞相關(guān)的某些類(lèi)型的癌癥，目前實(shí)體瘤領(lǐng)域的研究也十分的火熱。

但免疫細胞療法的下一個(gè)突破點(diǎn)卻更可能出現在非癌癥治療領(lǐng)域，特別是利用Treg細胞治療自身免疫性疾病，比如1型糖尿病，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，炎癥性腸炎，還包括器官移植之后的移植物抗宿主病等疾病。

盡管Treg細胞只占外周血淋巴細胞的1-2%，但它們卻能夠非常有效的控制自身免疫反應和組織炎癥，有助于維持長(cháng)期的免疫穩態(tài)。嚴重缺乏Treg細胞的IPEX患者會(huì )產(chǎn)生嚴重的器官炎癥以及自身免疫反應。更重要的是，目前已經(jīng)有比較多的證據表明Treg細胞數量下降或者功能降低與多種常見(jiàn)的自身免疫病病理過(guò)程相關(guān)。

實(shí)際上在某些這類(lèi)型的疾病中會(huì )出現Treg細胞數量下降或者功能缺陷，同時(shí)也會(huì )出現IL-2，IL-6，IL-12，IL-1等炎癥因子水平過(guò)高，導致Treg細胞不穩定，炎癥無(wú)法控制從而引發(fā)組織損傷。因此目前也有一些利用IL-2或者雷帕霉素等已上市的藥物來(lái)增強Treg細胞的功能，從而治療自身免疫病等疾病的研究。

但是通過(guò)過(guò)繼細胞療法(ACT)，直接應用Treg細胞來(lái)治療自身免疫病也是一種非常有潛力的研究方向。目前已經(jīng)有越來(lái)越多的臨床前研究數據表明Treg細胞能夠降低炎癥水平，通過(guò)促進(jìn)損傷組織中EGFR配體的生成等多種機制來(lái)促進(jìn)組織穩態(tài)。

首個(gè)概念驗證性的臨床研究使用的是多克隆的Treg細胞來(lái)治療自身免疫性疾病。最近的一項臨床研究也表明TregACT能夠降低ALS患者的疾病進(jìn)展。

雖然多克隆的Treg細胞在很多早期臨床研究以及臨床前研究中都已經(jīng)證實(shí)了安全性和一定程度的有效性，比如紅斑狼瘡以及炎癥性腸炎的治療，但多發(fā)硬化以及1型糖尿病的治療效果卻很差。這很有可能是由這些疾病中，多克隆Treg細胞中能與病原性抗原結合的Treg細胞種類(lèi)以及數量都很少導致的。因此基于抗原特異性Treg細胞的療法有可能會(huì )更安全更有效。

相比移植物抗原，基于自身抗原的Treg療法的研發(fā)卻更具挑戰性。因為移植物抗原活性的Treg細胞比結合自身抗原的Treg細胞水平要低幾個(gè)數量級。而分離出的Treg細胞如果多次體外活化會(huì )影響其穩定性導致其向效應性T細胞轉變。

這一問(wèn)題其實(shí)也有現在來(lái)看比較好的解決方案，因為可以通過(guò)向Treg細胞引入靶向特異性抗原的CAR來(lái)實(shí)現治療性Treg細胞的抗原特異性。

但因為目前仍然處于研究的早期，現在仍有一些問(wèn)題尚未得到答案，比如由于組織中的效應T細胞可能已經(jīng)與Treg細胞多次接觸并產(chǎn)生了耐受，因此單用Treg細胞療法是否能夠有效的引發(fā)免疫耐受現在還尚不確定。

除此之外，ACT療法的成本和相關(guān)的技術(shù)問(wèn)題也有可能限制該領(lǐng)域療法的研究進(jìn)展。但通用型CAR-T以及癌癥治療領(lǐng)域CAR-T療法的進(jìn)展也能夠對Treg細胞療法領(lǐng)域的研究起到推進(jìn)作用。

2018年10月29日~31日，全球頂級CAR-T專(zhuān)家齊聚上海，共演細胞治療巔峰盛會(huì )。