炎癥性腸病(Inflammatoryboweldisease,IBD)是一種慢性易復發(fā)的炎癥性疾病，在西方發(fā)達國家發(fā)病率較高，我國近年來(lái)IBD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為消化系統的常見(jiàn)病。IBD主要包括潰瘍性結腸炎(Ulcerativecolitis,UC)和克羅恩病(Crohn′sdisease,CD)，其發(fā)病機制尚不明確，當前研究普遍認為與遺傳基因、環(huán)境和免疫異常等因素有關(guān)：基因和環(huán)境因素誘導激活腸道免疫系統后，引發(fā)過(guò)度的炎癥反應并持續進(jìn)展，從而破壞腸道管壁，產(chǎn)生IBD的臨床癥狀。迄今尚無(wú)徹底治愈IBD的藥物上市，單抗藥物是目前最為有效的緩解IBD癥狀的藥物，但該類(lèi)藥物均需注射給藥，患者順應性差，治療成本高，長(cháng)期使用易產(chǎn)生耐藥性及不良反應，因此，針對IBD的小分子藥物已成為近年來(lái)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，現對處于臨床研究的IBD藥物進(jìn)行綜述。

1S1P受體調節劑

胞內鞘氨醇的磷酸化作用形成1-磷酸鞘氨醇(S1P)，該過(guò)程由兩種鞘氨醇激酶SK1和SK2控制，產(chǎn)生的S1P能夠與S1P受體亞型(S1PR1至S1PR5)結合，阻止淋巴細胞進(jìn)入血液，從而減輕炎癥反應。芬戈莫德是一種鞘氨醇類(lèi)似物，主要通過(guò)SK2磷酸化形成活化的磷酸化芬戈莫德，是S1PRs的激動(dòng)劑(S1PR2除外)，能夠誘導免疫抑制，曾獲批用于多發(fā)性硬化癥(MS)的治療藥物，但其在臨床使用中發(fā)現有心律減緩的風(fēng)險，可能與其在激活S1PR1的同時(shí)也激活其他S1P受體(特別是S1PR3)有關(guān)。芬戈莫德具有獨特的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，其吸收緩慢，在口服給藥后8-36h達到血藥濃度峰值，且具有較高的分布體積及體內半衰期(約108h)。芬戈莫德的給藥方案為一天一次，約需4周才能達到穩態(tài)血藥濃度，與第一次給藥相比，在組織中的藥物濃度增加了11-19倍。在IBD藥物開(kāi)發(fā)方面，芬戈莫德在多種IBD的小鼠模型中均顯示出較好的療效。通過(guò)對芬戈莫德的脂肪鏈進(jìn)行結構修飾，以芳香環(huán)替換脂肪鏈片段得到KRP203(KyorinPharmaceutical)，其作用方式與芬戈莫德類(lèi)似，在硫酸葡聚糖鈉(DSS)和IL-10基因敲除的IBD小鼠模型中表現出較好的療效。目前KRP203已進(jìn)入II期臨床試驗，但該藥在歐洲和日本的臨床研發(fā)已經(jīng)中止，原因尚未見(jiàn)報道。芬戈莫德的結構類(lèi)似物Amiselimod(MT-1303)也處于II期臨床研究階段，但Biogen基于公司產(chǎn)品線(xiàn)布局優(yōu)化暫停了其用于CD的相關(guān)臨床研究。Ozanimod是選擇性S1PR1和S1PR5激動(dòng)劑，由Receptos公司發(fā)現，目前正由Celgene公司推進(jìn)II期臨床試驗用于UC和CD的治療。此外，Etrasimod(APD334，ArenaPharmaceuticals)是S1PR1、S1PR4及S1PR5的選擇性激動(dòng)劑，目前由ArenaPharmaceuticals公司進(jìn)行II期臨床研究用于治療UC。

2JAK抑制劑

2012年11月，FDA批準JAK抑制劑Tofacitinib(Xeljanz，Pfizer)用于治療活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)以及對甲氨蝶呤和其他抗風(fēng)濕藥物無(wú)效或不耐受的成人患者。Tofacitinib是JAK1和JAK3強抑制劑，對JAK2抑制作用稍弱，因此可阻斷導致IBD發(fā)病的各種關(guān)鍵細胞因子(IL-2，IL-6，IFN-g和IL-17)的產(chǎn)生。Tofacitinib用于中重度UC患者的II期臨床實(shí)驗結果良好(OCTAVE試驗)。從2012年-2016年，輝瑞也先后開(kāi)展了多個(gè)針對中重度UC的III期臨床試驗，相對于安慰劑組，Tofacitinib表現出顯著(zhù)性的療效。相反，Tofacitinib用于CD患者的II期臨床實(shí)驗結果卻并不理想，盡管在高劑量組中患者的某些生化指標有所改善，但是總體治療效果與安慰劑組相比無(wú)顯著(zhù)性差異，目前輝瑞已經(jīng)中止推進(jìn)Tofacitinib用于CD治療的III期臨床試驗。此外，在臨床試驗中Tofacitinib表現出了高于安慰劑組的副作用，如嚴重感染等，可能原因與其選擇性不高有關(guān)。例如，抑制JAK2被認為可能導致貧血、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥等不良反應。因此，開(kāi)發(fā)高選擇性的JAK抑制劑用于IBD的治療將能在一定程度上改善其臨床使用安全性。Upadacitinib是選擇性JAK1抑制劑，在中重度CD的II期臨床研究中，相比于安慰劑表現出顯著(zhù)性的療效，且安全性與該藥治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎相關(guān)臨床中的安全性基本相似。

Peficitinib是選擇性JAK3抑制劑，目前已經(jīng)完成了一項UC的II期臨床試驗,然而，已中止用于UC的III期臨床試驗。有趣的是，不像其他JAK抑制劑，Peficitinib的臨床試驗主要集中在UC(而不是CD)患者。Astellas公司在中止UC的III期臨床試驗后，正在開(kāi)展類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的III期臨床研究。

3CCR9拮抗劑

CCR9是在記憶/效應CD4+T細胞上表達的趨化因子受體，并選擇性結合趨化因子CCL25。CCL25是主要在胸腺細胞和腸道外皮細胞中表達的細胞因子，腸部發(fā)生炎癥時(shí)，其表達顯著(zhù)增高，通過(guò)與其受體CCR9的相互作用驅動(dòng)淋巴細胞向腸道組織的移動(dòng)。通過(guò)抑制CCR9和CCL25的相互作用，防止淋巴細胞向腸道組織的移動(dòng)，進(jìn)而緩解腸道炎癥可以作為一種治療CD的方案。

Vercirnon是一種口服的小分子CCR9選擇性拮抗劑，由GlaxoSmithKline公司開(kāi)發(fā)用于腸道炎性疾病(包括CD和乳糜瀉)的潛在治療。Vercirnon可能會(huì )加速腸道炎性T細胞的消除，因此有可能通過(guò)減少與IBD相關(guān)的突發(fā)事件的持續時(shí)間來(lái)促進(jìn)臨床病情改善。盡管Vercirnon在中重度CD的II期臨床中顯示出較好的療效，但在III期臨床實(shí)驗中相比安慰劑組并沒(méi)有顯著(zhù)療效，使得其后續研發(fā)(包括其對UC的臨床試驗)被中止。其失敗原因被認為是其較差的理化性質(zhì)導致的口服和皮下注射藥代動(dòng)力學(xué)問(wèn)題，從而不能對CCR9進(jìn)行持續性地抑制，因此后續針對其理化性質(zhì)進(jìn)行合理藥物設計具有較大的研究空間和前景。

Vercirnon

4α-4整合素抑制劑

位于免疫細胞表面的整合素，能夠介導其與內皮細胞及黏膜外皮細胞的緊密黏附。通過(guò)抑制整合素的活性，能夠抑制免疫細胞向病原組織附近移動(dòng)積聚的過(guò)程，進(jìn)而改善炎癥。AJM300是α-4整合素的口服活性小分子抑制劑，類(lèi)似于市售的α4β7整合素抑制劑Vedolizumab，其能夠阻斷淋巴細胞(通過(guò)黏附分子)進(jìn)入炎性腸道。AJM300對IL-10缺陷型T細胞轉移模型小鼠的結腸炎有效，在II期臨床試驗中，AJM300對活動(dòng)期UC患者的誘導治療有顯著(zhù)性療效。目前AJM300已經(jīng)在日本完成了針對既往使用美沙拉嗪或糖皮質(zhì)激素不敏感或不耐受的活動(dòng)期中度UC成年患者的II期臨床試驗，然而，安全性問(wèn)題(即進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML))可能是潛在的挑戰。

5免疫調節劑

Linomide(Roquinimex)是一種喹啉衍生物類(lèi)免疫增強劑，可增加NK細胞活性和巨噬細胞的細胞毒性。它還抑制血管生成并減少TNF-α的產(chǎn)生。Linomide曾經(jīng)被用來(lái)治療某些癌癥(包括在急性白血病中進(jìn)行骨髓移植后的輔助治療)和自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化癥和新近發(fā)生的I型糖尿病等。但由于其嚴重的心血管毒性，該藥的多項試驗均已終止。拉喹莫德是Linomide的結構類(lèi)似物，也是一種潛在的可口服的小分子免疫調節劑，由TevaPharmaceuticals開(kāi)發(fā)用于治療各種自身免疫性疾病。研究人員發(fā)現拉喹莫德對IL-10缺陷小鼠結腸炎起到明顯改善作用，其炎癥的減少與結腸屏障功能的恢復以及NF-kB信號傳導的減少有關(guān)。最近的II期研究證實(shí)拉喹莫德在CD患者中的有效性和安全性較好，其用于治療中重度CD目前也已經(jīng)進(jìn)入III期臨床試驗。

Vidofludimus(來(lái)自4SCAG的新型免疫調節劑)具有雙重作用機制，一方面Vidofludimus可以通過(guò)抑制STAT3和NF-kB活化來(lái)減少結腸中IL-17的產(chǎn)生；另一方面，Vidofludimus也可充當DHODH(二氫乳清酸脫氫酶)抑制劑，其抑制結腸中T細胞增加。Vidofludimus在DSS和TNBS小鼠模型以及TNBS誘導的大鼠腸炎模型中有顯著(zhù)療效。Vidofludimus治療IBD的IIa臨床試驗中顯示出良好的療效和安全性，包括CD和UC患者，IBD患者的應答率為88.5％。

6黏膜屏障增強劑

由LipidTherapeutics開(kāi)發(fā)的LT-102是一種緩釋磷脂酰膽堿的磷脂劑。胃腸道的黏液層主要由水，糖蛋白，脂質(zhì)，其他蛋白質(zhì)和核酸組成。磷脂雖然是GI黏液的次要成分，但它們憑借兩親性而建立的疏水表面對于維持完整的屏障功能而言是不可或缺的。表面磷脂酰膽堿(PC)是主要的黏液磷脂，UC患者和健康者相比，發(fā)現UC患者黏液中的磷脂酰膽堿(PC)明顯減少且與炎癥狀態(tài)無(wú)關(guān)。PC的缺乏可導致表面疏水性的降低，從而導致管腔有害物質(zhì)的侵入。然而PC也參與多種潛在的促炎癥途徑，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)信號傳導，NF-kB細胞因子表達的活化，和有絲分裂原活化蛋白激酶。根據其在結腸黏膜中固有的結構，假如UC患者結腸黏液中的PC重建(通過(guò)LT-102)可幫助恢復UC患者的黏液結構和密度，就能改善UC患者的黏膜屏障功能和預防炎癥。LT-102主要用于改善輕/中度UC患者的黏膜屏障功能，目前處于III期臨床研究。

LT-102

7總結與展望

IBD作為一種慢性復發(fā)性的消化系統常見(jiàn)疾病，目前病因尚不十分明確，也無(wú)根治藥物。盡管抗體藥物的興起在IBD治療上取得了很大成功，但是由于其存在患者順應性差，治療成本高，長(cháng)期使用易產(chǎn)生耐藥性及不良反應等諸多問(wèn)題，開(kāi)發(fā)小分子IBD藥物也就成為了患者、醫生、醫藥企業(yè)、科研工作者共同關(guān)注的問(wèn)題，可以預期在不久的將來(lái)小分子IBD藥物將被陸續開(kāi)發(fā)出來(lái)，并造福于IBD患者，除了本文中所介紹的處于臨床研究的IBD候選化合物，后續還將繼續總結處于臨床前研究的小分子治療IBD的潛在化合物。