CSCO中國腎癌診治指南2018版推薦：

卡博替尼用于中高危晚期腎癌的一線治療

免疫聯(lián)合治療作為腎癌晚期一線治療方式

靶向藥物與免疫治療的聯(lián)合作為晚期腎癌的二線治療

疾病分層將成為晚期腎癌的治療策略

1卡博替尼成中高危患者的首選

晚期腎癌目前以靶向藥物治療為主，以低危患者獲益最為顯著，而對于中高危患者，現(xiàn)有靶向藥物，如舒尼替尼、培唑帕尼、索拉非尼等，并無明顯獲益。

卡博替尼作為抗VEGFR、MET、AXL的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），較以往TKI具有更多的作用靶點。2017年公布了一項卡博替尼與舒尼替尼對照用于中高危晚期腎癌一線治療的Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示與舒尼替尼治療相比，兩組獲得的無進展生存期（PFS）為8.2月與5.6月（HR=0.66,P=0.012），兩組總生存（OS）分別為30.3月與21.8月（HR=0.80），兩組的客觀有效率為46%與18%。

因此，基于該項臨床研究，CSCO中國腎癌診治指南2018版將其推薦用于中高危晚期腎癌的一線治療，為中高危晚期腎癌的治療增加了一項重要選擇。

2免疫治療再“站”一線

靶向治療出現(xiàn)以后，以細胞因子為代表的免疫治療退出晚期腎癌的治療。但隨著新型免疫檢查點抑制劑藥物，特別是PD-1單抗、PD-L1單抗的出現(xiàn)，免疫治療再次受到重視。

2015年底一項臨床試驗顯示，NIVO單抗（PD-1單抗，Nivolumab）較依維莫司用于晚期腎癌患者治療的中位生存時間顯著改善，達到25.0個月，因而獲得批準上市用于晚期腎癌的二線治療。

CSCO中國腎癌診治指南已經(jīng)從2017版開始推薦NIVO單抗用于轉(zhuǎn)移性腎癌接受抗血管生成治療失敗后的二線治療。

而對于PD-1和PD-L1單抗能否應(yīng)用于晚期腎癌的一線治療，國外已經(jīng)開展了一系列免疫治療聯(lián)合的臨床研究，包括抗PD-1和PD-L1單抗聯(lián)合抗CTLA-4單抗，或與靶向藥物的聯(lián)合等。

2017年底已經(jīng)公布了2項大型Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，首先是NIVO單抗聯(lián)合伊匹木單抗與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示中高危人群免疫聯(lián)合組的OS、客觀有效率以及PFS均優(yōu)于舒尼替尼組。

其次是抗PD-L1單抗Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗與舒尼替尼對照用于晚期腎癌一線治療的Ⅲ期臨床研究（IMmotion151研究）顯示PD-L1陽性患者Atezolizumab聯(lián)合貝伐單抗的治療中位PFS與OS均顯著優(yōu)于舒尼替尼。

另外，PD-1和PD-L1單抗與現(xiàn)有TKI類靶向藥物聯(lián)合用于晚期腎癌一線治療的Ⅰ/Ⅱ期的一系列臨床研究結(jié)果顯示，其可以獲得較高的客觀有效率（達到60%~80%），而其中抗PD-1單抗Pembrolizumab聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎癌一線治療的Ⅱ期臨床研究，中位PFS時間達到20.6個月。這些臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)改變了晚期腎癌一線靶向治療為主的現(xiàn)狀。

預(yù)計PD-1單抗很快會在國內(nèi)上市，必然會改變目前國內(nèi)晚期腎癌的治療現(xiàn)狀。因此，基于這些臨床研究，CSCO中國腎癌診治指南2018版將免疫聯(lián)合治療納入一線治療的領(lǐng)域。

3藥物聯(lián)合將成為重要治療策略

晚期腎癌自從靶向治療時代開始，一直以靶向藥物的單藥治療為主，特別是二三線治療，先后出現(xiàn)了阿昔替尼、依維莫司以及NIVO單抗等藥物，但中位PFS僅為4~6個月左右。

但2015年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議公布的一項侖伐替尼聯(lián)合依維莫司治療與單藥侖伐替尼、單藥依維莫司對照用于既往抗VEGFR治療進展后轉(zhuǎn)移性腎癌的Ⅱ期臨床研究打破了這種治療格局，該研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療組中位PFS達14.6月，中位OS達25.5月，顯著優(yōu)于兩個單藥對照組，其療效數(shù)據(jù)也顯著優(yōu)于其他二線藥物治療。因此陸續(xù)受到包括CSCO中國腎癌診治指南在內(nèi)的一系列指南推薦用于晚期腎癌的二線治療。而侖伐替尼很快在國內(nèi)上市，其與依維莫司聯(lián)用，將會造福中國晚期腎癌患者。

對于靶向藥物聯(lián)合，國內(nèi)也正在開展一項CM082聯(lián)合依維莫司用于晚期腎癌二線治療的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。除了靶向藥物聯(lián)合，也應(yīng)該看到PD-1和PD-L1單抗與靶向藥物的聯(lián)合，特別是與阿昔替尼聯(lián)合用于晚期腎癌一線治療的初步數(shù)據(jù)顯示獲得顯著的療效，因此未來對于晚期腎癌的二線治療，現(xiàn)有靶向藥物與免疫治療的聯(lián)合將成為重要選擇。

4疾病分層將為治療分層提供依據(jù)

晚期腎癌自2005年進入靶向治療時代，涌現(xiàn)出許多有效的靶向藥物，而隨著免疫治療時代的來臨，對于晚期腎癌，將會有越來越多的選擇。

但如何選擇，目前為止未能發(fā)現(xiàn)能夠應(yīng)用于臨床的生物預(yù)測標記物。疾病危險分層，以及與其他因素的聯(lián)合使用，成為晚期腎癌治療的選擇策略。

一項Ⅱ期臨床研究顯示對于初始無癥狀的52例晚期腎癌患者，采取主動監(jiān)測，未接受任何藥物治療，獲得的中位PFS14.9月，中位OS44.5月，而其進展后接受靶向藥物治療的療效并未受到影響。因此對于這部分患者，特別是無癥狀透明細胞癌，并且手術(shù)至轉(zhuǎn)移時間超過2年的患者，可以采取主動監(jiān)測，這也是2018版腎癌指南推薦的治療選擇。

既往靶向治療的臨床研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MSKCC評分為中低危的患者，更能從治療中獲益，而隨著免疫治療時代的來臨，預(yù)后評分仍然是治療選擇的重要參考因素。

對于MSKCC評分顯示為中高危的患者，Checkmate024研究已經(jīng)證實NIVO單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療要顯著優(yōu)于舒尼替尼治療。

另外的研究也已經(jīng)證實，用于中高危患者一線治療時，卡博替尼要優(yōu)于舒尼替尼。

因此對于中高危患者，舒尼替尼并不能作為首選治療，免疫聯(lián)合或應(yīng)用卡博替尼或許是不錯的選擇。

對于低危患者，Checkmate024研究亞組分析發(fā)現(xiàn)其接受舒尼替尼治療要優(yōu)于免疫治療，因此對于低危患者，靶向治療仍然是首選的治療方式。

關(guān)于PD-L1的表達能否作為生物預(yù)測標記物，目前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)其陽性表達可以作為重要的參考因素。

如在Checkmate024研究中的亞組分析顯示，對于PD-L1表達陽性的患者，聯(lián)合免疫治療獲益更加顯著；而另外，IMmotion151研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性表達的患者PD-L1單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療比舒尼替尼單藥治療組能獲得顯著的優(yōu)勢。

因此PD-L1的陽性表達與否成為選擇免疫治療的重要參考因素。當然，可能還需要結(jié)合其他因素，但提示對于這部分患者，應(yīng)該考慮進行分層治療。

5表格呈現(xiàn)使指南工具化

CSCO中國腎癌診治指南2018版除了內(nèi)科治療部分更新外，為了體現(xiàn)指南的工具性，腎癌治療的主要選擇與推薦都進行了表格化處理，使得臨床醫(yī)生一目了然，更貼近于臨床的實用性。