癌細胞居然會(huì )依賴(lài)抗癌藥物？

2017-11-23 來(lái)源：一生佳標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：直到今年10月份，來(lái)自荷蘭癌癥研究所DanielPeeper教授領(lǐng)導的研究人員首次在黑色素瘤細胞內發(fā)現，原來(lái)癌細胞沉迷“嗑藥”，是因為成癮后癌細胞生存所需要的一種名為MITF的蛋白質(zhì)的表達，十分依賴(lài)抗癌藥物。

　　科學(xué)家發(fā)現大部分人周?chē)加羞@樣一類(lèi)人，他們迷失于煙癮、酒癮、網(wǎng)癮、賭癮，甚至毒癮。很難戒掉。但是，你可聽(tīng)說(shuō)過(guò)癌細胞也會(huì )上癮？而且讓它成癮的居然是用于要“對抗”他們的抗癌藥物。更有甚者，就是那些對抗癌藥物重度上癮的癌細胞，居然在斷藥之后，就被消滅了。

　　早在2012年的時(shí)候，日本學(xué)者TetsuyaMitsudomi就發(fā)現了一個(gè)奇怪的現象，將靶向EGFR的抗癌藥物與肺癌細胞一起培養時(shí)，不僅會(huì )使肺癌細胞發(fā)展出耐藥性，繼續一起培養一段時(shí)間后，還會(huì )使肺癌細胞“賴(lài)上”EGFR抑制劑。

　　簡(jiǎn)單地說(shuō)就是，如果將耐藥的肺癌細胞與EGFR抑制劑一起培養一段時(shí)間，然后突然撤掉培養液中的EGFR抑制劑，則會(huì )引起肺癌細胞大量死亡，即，肺癌細胞已經(jīng)對EGFR抑制劑上癮了。隨后其他學(xué)者也在動(dòng)物模型和人體內觀(guān)察到這一現象的存在。不過(guò)科學(xué)家們一直沒(méi)能發(fā)現其中的原因。

　　直到今年10月份，來(lái)自荷蘭癌癥研究所DanielPeeper教授領(lǐng)導的研究人員首次在黑色素瘤細胞內發(fā)現，原來(lái)癌細胞沉迷“嗑藥”，是因為成癮后癌細胞生存所需要的一種名為MITF的蛋白質(zhì)的表達，十分依賴(lài)抗癌藥物。

　　一旦癌細胞停止“嗑藥”，MITF的表達就會(huì )大幅下降，使那些重度“癮君子”直接嗝屁，而剩下沒(méi)死的，由于MITF不足也成了“廢柴”，變得對化療藥物異常敏感，不堪一擊。同時(shí)，他們還證明這一機制在其他癌癥以及癌癥患者體內同樣適用。這一發(fā)現發(fā)表在《自然》雜志上。

　　為了確定癌細胞成癮的機制，Peeper教授設計了一種十分巧妙的方案。首先，通過(guò)將對BRAF抑制劑敏感的黑色素瘤細胞與BRAF抑制劑一起培養，篩選出對BRAF抑制劑成癮的癌細胞。隨后，Peeper教授使用CRISPR技術(shù)逐個(gè)敲除黑色素瘤細胞的基因，看看哪個(gè)基因的敲除可以幫助癌細胞“戒毒”。表現為，在去掉培養液中的BRAF抑制劑后，黑色素瘤細胞不會(huì )死亡。

　　通過(guò)這一方案Peeper教授發(fā)現，這些存活下來(lái)的細胞所被敲除的基因剛好涉及癌細胞內一條重要的通路，ERK2-JUNB通路。也就是說(shuō)黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑的成癮性是通過(guò)ERK2-JUNB途徑介導的。

　　但是，對BRAF抑制劑成癮的黑色素瘤細胞在藥物撤出后為什么會(huì )大量凋亡呢？

　　這就涉及到下游的MITF的作用了。MITF是黑色素瘤細胞中重要的轉錄因子與黑色素瘤細胞的生存密切相關(guān)。而在實(shí)驗的過(guò)程中，Peeper教授發(fā)現，當黑色素瘤細胞對BRAF抑制劑成癮后，細胞內MITF處于高表達的狀態(tài)，有利于維持黑色素瘤細胞的增殖活性。而一旦去掉培養液中的BRAF抑制劑，則會(huì )反過(guò)來(lái)激活ERK2-JUNB通路，抑制MITF的表達，最終導致黑色素瘤細胞凋亡的。

　　由于此前人們在其他類(lèi)型癌細胞，動(dòng)物模型以及人體內同樣觀(guān)查到了癌細胞對抗癌藥物成癮的現象，那么ERK2-JUNB途徑所介導成癮機制是否也適用于上述情況呢？

　　Peeper教授發(fā)現，對EGFR抑制劑成癮的肺癌細胞在敲除ERK2基因后同樣打破了對EGFR抑制劑的成癮性。表明，ERK2-JUNB途徑所介導的癌細胞成癮途徑并不僅限于黑色素瘤，也適用于其他類(lèi)型的癌癥。同樣的，Peeper教授也在人體和小鼠體內證明了這一機制同樣適用。

　　最后，Peeper教授還發(fā)現，利用黑色瘤細胞的成癮性可以顯著(zhù)提高化療藥物達卡巴嗪對成癮癌細胞的殺傷力。表現為，雖然達卡巴嗪?jiǎn)斡脤谏黾毎Ч钟邢蓿锹?lián)合癌細胞成癮性，卻能殺死幾乎所有的成癮黑色素瘤細胞。不過(guò)目前Peeper教授并沒(méi)有弄清楚其中的機制。但是這一發(fā)現仍舊對于臨床上的癌細胞耐藥問(wèn)題的解決具有很重大的意義。下一步Peeper教授將會(huì )繼續深入研究其中的機制。

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