憑借兩年前奧巴馬總統“精準醫學(xué)計劃”（PrecisionMedicineInitiative）的東風(fēng)，最近“精準醫學(xué)”的的概念從嚴肅學(xué)術(shù)界逐漸傳播到大眾媒體。奧巴馬提出的這個(gè)概念，與工業(yè)界熱推的各種基因檢測、靶向治療一起構成了數百億美元的巨大市場(chǎng)。在臨床醫療領(lǐng)域，與之相關(guān)的“個(gè)體化診療方案”也成為了一個(gè)熱門(mén)詞匯。不管是基因檢測層面的“個(gè)體化精準醫療”，還是治療層面的“個(gè)體化定制方案”都是甚囂塵上。蜂擁而至的熱錢(qián)帶來(lái)的是很多連個(gè)體化概念都沒(méi)有搞清楚的投機者，也在資本的干預下進(jìn)入這個(gè)本應是相當嚴肅醫療領(lǐng)域，玩弄各種概念。有心無(wú)心的投資者將資金投入各家創(chuàng )新醫療公司，把“大健康”“網(wǎng)絡(luò )醫療”“醫學(xué)信息化”等行業(yè)當作總體經(jīng)濟形勢新常態(tài)背景下少見(jiàn)的風(fēng)口。就連一些本應是嚴肅的科學(xué)討論也受到影響，專(zhuān)家紛紛為私營(yíng)公司站臺，鼓吹著(zhù)各種治愈腫瘤和罕見(jiàn)病的例子，希望吸引更多的投資進(jìn)入到精準醫學(xué)的領(lǐng)域。

　　那么，兩年時(shí)間過(guò)去，“網(wǎng)絡(luò )醫療創(chuàng )新”的熱潮退去，留下一地雞毛，精準醫學(xué)計劃發(fā)展得怎么樣呢？令人遺憾的是，政客們翻來(lái)覆去還是那么幾個(gè)案例：歐洲裔中發(fā)病率最高的單基因遺傳病肺囊腫性纖維化（CysticFibrosis）和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的控制慢性粒細胞白血病進(jìn)展，或許還要加上最近大熱的PD-1、PD-L1單克隆抗體以及更多的激酶抑制劑。對于大多數惡性腫瘤以外的疾病，特別是代謝疾病、心理疾病和功能疾病，不僅進(jìn)展緩慢，而且投入產(chǎn)出比相對幾年前甚至進(jìn)一步下降。

　　這種局面的出現，其實(shí)是有一定預兆的。如果“精準醫學(xué)”僅僅是一個(gè)政治口號，而缺乏這個(gè)口號背后醫療衛生領(lǐng)域國家級戰略的支撐，僅憑工業(yè)界的逐利動(dòng)機，恐怕行之不遠。

　　基因測序非精準醫學(xué)的全部

　　談到精準醫療，就不能不提各種分子診斷技術(shù)。目前基因測序主要用于指導臨床用藥和進(jìn)行無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前診斷，這些暫時(shí)未被醫保覆蓋的項目占據了自費醫療市場(chǎng)的份額。由于盈利的目的，許多檢查項目被一些醫務(wù)人員以無(wú)差別的方式推薦給了很多缺乏適應癥的病人，這些不負責任的做法極有可能誤導病患。

　　任何檢測手段都有其適用的范圍，即使是無(wú)創(chuàng )的基因檢測，也存在失靈的情況。當實(shí)際患有疾病但檢查結果是陰性，我們稱(chēng)其為“假陰性”；當實(shí)際并沒(méi)有患病而檢查結果是陽(yáng)性時(shí)，這種情況被成為“假陽(yáng)性”。需要指出的是，在接受范圍內的假陰性和假陽(yáng)性并不認為是失誤，而是檢測手段的固有缺陷。分子檢測的結果并不能直接作為所謂“個(gè)體化診療”的依據，而是需要具備臨床基因檢測咨詢(xún)資質(zhì)的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行解讀后，根據患者的偏好進(jìn)行相應的治療。這個(gè)過(guò)程還會(huì )受到社會(huì )人文、醫學(xué)倫理和經(jīng)濟等方面的影響。

　　舉一個(gè)簡(jiǎn)單的例子，當一個(gè)年輕的婦女被檢測出帶有乳腺癌易感基因BRCA突變時(shí)，是不是需要和好萊塢女星安吉麗娜·朱莉那樣接受預防性雙側乳腺和卵巢切除術(shù)？答案是不一定，應該根據具體情況一件一件區別處理。首先，任何檢查都可能誤判基因變異類(lèi)型，一般越是靈敏的檢查方式，越是容易出現假陽(yáng)性結果，需要通過(guò)另一種檢查手段交叉確認。其次，即使存在乳腺癌易感基因，也不一定會(huì )必然患癌，研究者認為僅有5%的乳腺癌是有基因突變引起的。科學(xué)界確認乳腺癌的發(fā)病機制并不十分清楚，內分泌失調、病毒感染、環(huán)境致癌因子等都可能促進(jìn)乳腺細胞癌變，而基因突變只是這個(gè)乳腺癌復雜拼圖的一個(gè)部分。再次，治療要始終遵循預期收益大于相對潛在風(fēng)險的原則。不同的人因為成長(cháng)環(huán)境和價(jià)值觀(guān)的差異，對承擔風(fēng)險的態(tài)度以及評估治療收益的理念不盡相同。面對BRCA基因突變帶來(lái)的40歲之前19%的患癌風(fēng)險，每個(gè)人都有不同的應對策略，受過(guò)專(zhuān)業(yè)訓練的基因檢測咨詢(xún)人士和臨床工作者應該能夠幫助患者了解自身的偏好，在盡可能解除風(fēng)險不對稱(chēng)的情況下權衡得失做出當下最合適的決定。遺憾的是，由私營(yíng)領(lǐng)域力推的分子檢測只管出售試劑，無(wú)視專(zhuān)業(yè)解讀方面的巨大需求，對檢測結果的偏差會(huì )造成醫療資源的錯配，特別是過(guò)度醫療。

　　生物信息學(xué)與精準醫學(xué)的悖論

　　也許是基因檢測的成本下降太快，數據儲存的價(jià)格實(shí)在太低，我們生活在一個(gè)被各種數據淹沒(méi)的時(shí)代。相比與生物其他學(xué)科，生物信息學(xué)目前受到計算機科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的極大助力，方法學(xué)的進(jìn)展層出不窮，但是大量的數據產(chǎn)出不可避免地摻雜了一些錯誤的信息。我們似乎還缺少高效地區分有效信息與無(wú)效信息的手段。

　　當數據量達到千萬(wàn)級的時(shí)候，應用無(wú)效假設顯著(zhù)性檢驗（NHST）的經(jīng)典生物統計學(xué)方法，我們幾乎總是能夠發(fā)現在統計上存在的顯著(zhù)性差異。在許多情況下，這些差異盡管可能實(shí)際存在，但卻是微弱的，并沒(méi)有臨床上的意義。如此在樣本量巨大的情況下，海量的數據需要與之對應的方法學(xué)創(chuàng )新。遺憾的是，這個(gè)領(lǐng)域中充斥著(zhù)為發(fā)表而發(fā)表的狀況，而且分析過(guò)程缺乏透明性，實(shí)驗數據也因為各種原因重重設密。研究者只要做出顯著(zhù)性差異，哪怕缺乏可重復性和實(shí)際價(jià)值，這類(lèi)學(xué)術(shù)文章依舊得以發(fā)表，哪怕在客觀(guān)上造成了資源的浪費。

　　另外，基于人群的統計方法不能直接用于預測個(gè)體的轉歸情況。大部分的研究都是基于群體的，出于研究的需要，異質(zhì)性的數據可以被區分成不同的亞群以便更好地分析不同變量間的因果關(guān)系。從嚴格的意義上講，不論適應范圍和預測偏差的個(gè)體化，本質(zhì)上都是濫用數理統計模型的典型例子。一個(gè)簡(jiǎn)單的例子，當100個(gè)人的平均身高是170cm時(shí)，隨機百人抽樣，身高的變異性不會(huì )太大，因為均值化的過(guò)程消弭了個(gè)體上的差異。更準確地說(shuō)，是百人抽樣的結果變異性比個(gè)體抽樣要小10倍。因此，基于人群的模型能夠精準地發(fā)現不同亞群間的細微區別，但是，群體層面的評估精確性并不能直接等同于個(gè)體水平的精準預測。當把基于人群的研究結果應用于個(gè)體時(shí)，就不能不考慮個(gè)體層面上各種特有的情況，比如教育水平、生活運動(dòng)習慣、營(yíng)養條件等因素對預測過(guò)程的干擾。由此帶來(lái)的巨大偏差會(huì )使精確的模型立即失效，因此，在預測個(gè)體的實(shí)際問(wèn)題恐怕貝葉斯統計更加適用。目前把基于人群層面與個(gè)體水平兩種不同性質(zhì)的研究混淆起來(lái)，不顧其中存在的明顯差異，是很不負責任的做法。

　　最后，任何預測模型是建立在大量的假設基礎上的，這些假設條件可能在現實(shí)中完全不符合。比如大量參數化模型假設正態(tài)分布，假設零期望值隨機誤差項，假定相同方差，實(shí)際上可能并不完全滿(mǎn)足。除此以外，更深層次的問(wèn)題是這個(gè)精準醫學(xué)的領(lǐng)域缺乏統一理論體系的指導，特別是機器學(xué)習領(lǐng)域，理論的進(jìn)步跟不上工程應用的創(chuàng )新，因此很容易陷入只知其然，不知其所以然的境地。也許在不遠未來(lái)，理論體系的突破會(huì )帶來(lái)新一輪的應用技術(shù)進(jìn)步，不過(guò)在當下，恐怕還是要保守地重復統計大師博克斯（GeorgeE.P.Box）的教誨：“所有模型都是錯的，但有些是有用的”。

　　個(gè)體化治療也要強調經(jīng)濟可及性

　　最后，個(gè)體化的治療不能夠脫離人群健康的范疇。基因決定論這種充滿(mǎn)還原論的論定已經(jīng)越來(lái)越失去市場(chǎng)，大多數疾病發(fā)病過(guò)程中種種尚未被世人所知的機制。作為動(dòng)用大量納稅人的資金作為支持手段的精準醫學(xué)計劃，如果開(kāi)發(fā)出的個(gè)體化治療因為定價(jià)昂貴而最后淪為少數富人延長(cháng)壽命的工具，那么從社會(huì )正義的角度無(wú)疑是不能接受的。

　　因此，從衛生經(jīng)濟學(xué)的角度，決定研究資金動(dòng)向的決策者需要盡可能地提高資金的使用效率，結合本國實(shí)際需要，走出適合本國國情的“精準醫學(xué)”發(fā)展道路。

　　中國作為具有與發(fā)達國家不同疾病譜的發(fā)展中大國，醫療領(lǐng)域的意見(jiàn)領(lǐng)袖和醫療政策管理的各級決策者需要深刻理解目前生物信息學(xué)和統計技術(shù)的局限，不盲目跟風(fēng)，不僅僅把基因測序作為主要導向，而是從社會(huì )經(jīng)濟、人群行為和生活習慣等層面全面地探索和評估各種疾病控制的手段，加以專(zhuān)業(yè)細致的生物信息學(xué)解讀，這樣才能在未來(lái)新一輪的科技和產(chǎn)業(yè)革命中占據一席之地。

　　點(diǎn)評：

　　上世紀60年代，肯尼迪政府制定的“攻克腫瘤”計劃在花費了將近250億美元的巨額投入后宣告失敗，80年代布什政府致力于攻克艾滋病的630億美元投資最后也沒(méi)有能夠找到治愈人類(lèi)免疫缺陷病毒的療法。在精準醫學(xué)計劃之前，奧巴馬政府還提出過(guò)“轉化醫學(xué)”的口號。這些為解決人類(lèi)健康問(wèn)題的宏大變革藍圖，如果僅僅滿(mǎn)足于抓住了當下生命科學(xué)研究缺乏實(shí)用性商業(yè)轉化的痛點(diǎn)，卻忽視了醫學(xué)健康領(lǐng)域的無(wú)盡復雜性，難逃黯然收場(chǎng)的命運。