2015年NCCN先后發(fā)布兩版的膀胱癌診治指南，新版指南針對膀胱癌的診斷及治療進(jìn)行了部分內容更新。相比較于腎癌、前列腺癌等泌尿腫瘤，膀胱癌的治療進(jìn)展，特別是晚期膀胱癌的治療突破較少，但仍然持續不斷有所發(fā)展。

　　（NCCN膀胱癌指南2015.2版中文編譯請見(jiàn)“壹生”平臺發(fā)布的文章中附加的PDF文件，內部資料，僅供學(xué)習交流！）

　　雖然中國人口眾多，是膀胱癌新發(fā)患者的第二大國，但WHO數據顯示我們國家已經(jīng)成果膀胱癌的死亡第一大國，因此對于膀胱癌的規范化治療，特別是進(jìn)展期的治療，尤其迫在眉睫。本文將對該指南內科治療部分進(jìn)行解讀，以便于國內的腫瘤內科醫師以及泌尿腫瘤醫師更好地理解和遵循指南，提高對于膀胱癌的內科治療認識，使患者能夠獲益。

　　一、膀胱癌的新輔助化療

　　對于肌層侵犯的膀胱癌患者，化療是重要的治療組成部分。越來(lái)越多的循證醫學(xué)證據支持對于分期為T(mén)2或T3的膀胱癌接受膀胱全切術(shù)前接受新輔助化療。兩項隨機臨床研究顯示新輔助化療具有生存獲益，尤其是臨床分期為T(mén)3的病變。其中一項納入307例肌層侵犯的膀胱癌隨機接受單獨膀胱根治性切除或術(shù)前3周期MVAC方案新輔助化療后接受手術(shù)治療，結果顯示新輔助化療提高中位生存（77vs46個(gè)月），并且顯著(zhù)降低了病灶殘留率，同時(shí)新輔助化療并未增加治療相關(guān)的死亡率。另外涉及11項臨床研究共3005例膀胱癌患者的薈萃分析顯示順鉑類(lèi)為基礎新輔助化療可以提高5年生存率以及無(wú)病生存率。因此NCCN指南2015版將T2分期及其以上的膀胱癌患者接受順鉑為主的新輔助化療作為1級證據推薦。而對于腎功能不全的患者，NCCN指南不建議將卡鉑作為順鉑的替代用藥用于新輔助化療中，這樣的患者不推薦進(jìn)行新輔助化療。

　　至于具體方案用藥，除了傳統MVAC方案外，劑量密集MVAC方案具有更佳的耐受性，一項多中心前瞻性Ⅱ期臨床研究顯示劑量密集型MVAC方案安全性更優(yōu)、至手術(shù)時(shí)間更短，而獲得病理CR率類(lèi)似。另一項國際多中心隨機臨床試驗（BA0630894）研究了順鉑+甲氨蝶呤+長(cháng)春堿（CMV）方案新輔助化療的療效，共入組967例患者，術(shù)前接受CMV方案新輔化患者死亡風(fēng)險降低16%。雖然目前尚無(wú)GC方案新輔助化療大型臨床研究，但結合既往研究顯示GC方案與傳統MVAC方案等效，因此新輔助化療方案推薦劑量密集MVAC（DDMVAC）方案、GC方案或CMV方案治療3-4周期。

　　二、保留膀胱的化療策略

　　放療聯(lián)合順鉑為基礎同步化療（作為放療增敏劑）是目前肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療最常見(jiàn)也是研究最多的治療方案。完整TURBT后，進(jìn)行40Gy的外照射（常為4個(gè)放療野）；并在第1和第4周給予兩周期順鉑方案同步化療，這些誘導治療結束后，重新進(jìn)行內鏡下評估，如膀胱鏡未見(jiàn)腫瘤，且細胞學(xué)和活檢均為陰性，則加用25Gy的鞏固外照射放療聯(lián)合一周期順鉑化療。數項前瞻性臨床研究顯示該方法有效，如RTOG89-03研究以及RTOG97-06研究。

　　目前認為，以下放療增敏方案均可用于最大程度TURBT術(shù)后保留膀胱的同步放化療：順鉑（2A類(lèi)推薦），順鉑+5-FU（2A類(lèi)推薦），5-FU+絲裂霉素（2A類(lèi)推薦），順鉑+紫杉醇（2B類(lèi)推薦），以及低劑量吉西他濱（2B類(lèi)推薦）。若有合適臨床研究，推薦加入。

　　三、膀胱癌的術(shù)后輔助化療

　　對于膀胱癌的術(shù)后輔助化療，由于尚無(wú)隨機大樣本臨床研究顯示全身輔助化療可以帶來(lái)生存獲益，相應的一些臨床研究結論存在沖突，現階段不能證實(shí)輔助化療能延緩復發(fā)或延長(cháng)生存，因此膀胱癌術(shù)后輔助化療的證據級別水平不如新輔助化療。

　　通常認為對于病理分期為T(mén)2及其以下的病變，且無(wú)淋巴結轉移的膀胱癌患者，其復發(fā)風(fēng)險較低，不建議接受術(shù)后輔助化療。但目前的數據提示輔助化療可能可以延緩腫瘤復發(fā)轉移，因此復發(fā)及高危患者應用輔助化療是可行的。已有研究證實(shí)這部分高危患者術(shù)后輔助化療可降低30%的死亡率，特別是如果這類(lèi)患者術(shù)前未接受新輔助化療，通常建議術(shù)后輔助化療，推薦證據為2B級。

　　總體來(lái)說(shuō)對于病理分期為T(mén)3及其以上，或淋巴結轉移的患者，由于其高危復發(fā)，至少三周期以順鉑為基礎聯(lián)合方案化療（例如MVAC或更常見(jiàn)的GC方案）可用于輔助治療中。選擇的方案有CAP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑）、MVAC方案、MVEC方案（甲氨蝶呤+長(cháng)春堿+表柔比星+順鉑）、GC方案（吉西他濱+順鉑）。膀胱非尿路上皮癌（無(wú)論任何分期）中應用輔助化療尚缺乏證據支持。

　　四、轉移性膀胱癌的治療

　　對于不能手術(shù)以及轉移性膀胱癌的治療，應采取化療為主的綜合治療，既往常用方案為MVAC方案，但自從吉西他濱以及紫杉醇等化療藥物問(wèn)世后，新的化療方案對原有方案構成了挑戰。一項GC方案與標準MVAC方案比較用于晚期膀胱癌的隨機對照Ⅲ期臨床研究，結果顯示兩組客觀(guān)有效率分別為49%與46%，長(cháng)期隨訪(fǎng)顯示中位生存時(shí)間分別為14.0個(gè)月與15.2個(gè)月，中位PFS時(shí)間分別為7.7個(gè)月與8.3個(gè)月，均無(wú)顯著(zhù)差異，證實(shí)GC方案與標準MVAC方案等效，而耐受性方面，GC方案明顯優(yōu)于MVAC方案。而另外一項用于比較劑量密集MVAC方案與標準MVAC方案的Ⅲ期臨床研究，中位隨訪(fǎng)7.3年，生存率分別為24.6%與13.2%，且劑量密集MVAC方案的耐受性更佳。基于兩項隨機對照臨床研究，NCCN指南將劑量密集MVAC方案與GC方案作為1類(lèi)證據推薦用于不能手術(shù)或轉移性膀胱癌的一線(xiàn)化療。對于腎功不全的患者，吉西他濱聯(lián)合卡鉑，以及甲氨蝶呤聯(lián)合卡鉑及長(cháng)春堿兩方案的客觀(guān)有效率可達到42%與30%，因此對于腎功能不全患者，NCCN指南認為卡鉑可作為順鉑的替代用藥。

　　而紫杉醇也是一項針對膀胱癌有效的化療藥物，紫杉醇聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合吉西他濱也在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中得到療效驗證。而紫杉醇聯(lián)合順鉑與吉西他濱的三藥聯(lián)合方案（PCG），一項Ⅲ期隨機對照臨床研究（ECORT30987）比較了對于轉移性尿路上皮癌是否優(yōu)于GC方案，結果顯示客觀(guān)有效率分別為55.5%與43.6%，中位總生存時(shí)間分別為15.8與12.7個(gè)月，中位PFS時(shí)間為8.3與7.6個(gè)月，均未獲得顯著(zhù)性差異，不良反應方面三藥治療組中性粒細胞減少發(fā)生率明顯高于GC方案，因此NCCN指南專(zhuān)家委員會(huì )認為患者從PCG方案治療中獲益有限，未予以推薦。但亞組分析原發(fā)病灶來(lái)源于膀胱的轉移性尿路上皮患者PCG治療組中位OS顯著(zhù)優(yōu)于GC治療組（15.9vs11.9個(gè)月），因此PCG方案對于部分患者仍然有可能獲益。盡管未獲得NCCN指南推薦，但基于該試驗，不含順鉑的上述方案，也就是紫杉醇聯(lián)合吉西他濱可作為腎功能不全或合并其他并發(fā)癥患者的一線(xiàn)治療推薦，推薦級別為2B級。

　　對于轉移性膀胱癌的二線(xiàn)治療，尚未標準治療推薦，NCCN指南強烈推薦患者參加相應臨床研究。實(shí)際臨床工作中，如果沒(méi)有相應臨床研究，可以根據一線(xiàn)方案用藥情況，選擇單藥多西他賽、紫杉醇或吉西他濱等單藥方案作為二線(xiàn)用藥，但二線(xiàn)化療療效有限，仍需要探索更為有效的治療方案。雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-L1單抗、PD-1單抗，在尿路上皮癌二線(xiàn)治療前景較好，但沒(méi)有相應Ⅲ期臨床試驗數據，指南并沒(méi)有進(jìn)行相應推薦。

　　轉移性膀胱癌患者接受2-3周期化療后需要進(jìn)行評估，若復查病灶縮小或穩定，則應繼續原方案化療2周期。初始時(shí)原發(fā)灶無(wú)法切除、但化療后達到大PR（部分緩解），以及化療后僅殘留了孤立可切除病灶患者，可考慮手術(shù)或放療，這部分患者經(jīng)過(guò)上述處理方式可帶來(lái)生存獲益。病灶完整切除后，根據患者的耐受性，可考慮再進(jìn)行2周期化療。不考慮手術(shù)或放療患者而言，通常推薦化療最多不超過(guò)6周期，具體周期數取決于藥物療效。若治療2周期后無(wú)效或出現嚴重不良反應，則推薦更換治療方案，應充分考慮到患者一般情況、病灶的范圍和一線(xiàn)治療方案。

　　五、非尿路上皮來(lái)源膀胱癌的化療

　　膀胱癌的病理類(lèi)型主要為尿路上皮癌，但仍有少量非尿路上皮癌病理類(lèi)型，包括腺癌以及鱗癌。這些患者的治療應根據病理進(jìn)行，多學(xué)科綜合治療，仍然以手術(shù)為主，放療是重要的治療組成部分，而化療用藥實(shí)踐偏少，通常采用對這些病理類(lèi)型敏感的方案進(jìn)行，如鱗癌，可采用氟尿嘧啶以及紫杉醇等。總體來(lái)說(shuō)，對于非尿路上皮癌類(lèi)型的膀胱癌，全身化療的推薦仍較為有效。

　　六、總結

　　每年NCCN關(guān)于各類(lèi)腫瘤的治療指南推薦都廣為關(guān)注，對于膀胱癌來(lái)說(shuō)，進(jìn)展期膀胱癌的治療，尤其內科治療進(jìn)展應該來(lái)說(shuō)遠不如其他常見(jiàn)腫瘤，期待有效的二線(xiàn)治療，如靶向治療、免疫治療，但基于目前的循證醫學(xué)，NCCN對于膀胱癌的內科治療在國內仍需要進(jìn)一步規范，強調多學(xué)科的綜合治療，仍然是進(jìn)展期膀胱癌治療的基本共識。