霧化吸入治療真的那么有效嗎？霧化吸入為何應用如此廣泛？糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療可用于哪些兒科疾病？糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療全身不良反應如何？糖皮質(zhì)激素霧化治療應如何選擇？

首都醫科大學(xué)附屬北京兒童醫院申昆玲教授，結合2018年2月最新發(fā)表的《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應用的專(zhuān)家共識（2018年修訂版）》對上述問(wèn)題進(jìn)行詳細解答，趕緊一睹為快吧！

一、霧化治療真的那么有效嗎？

“有一次和成人內科的醫生朋友聊天，朋友就說(shuō)‘為什么霧化吸入治療在兒科應用這么多？會(huì )不會(huì )有濫用的嫌疑？’我想，即便是醫學(xué)同行，都對霧化吸入治療的認識不夠全面，甚至有疑惑，更不用說(shuō)沒(méi)有醫學(xué)知識背景的老百姓了。”申昆玲教授如是說(shuō)道。

那么，霧化吸入治療在兒科應用有多廣泛呢？一項全國范圍內關(guān)于霧化治療臨床實(shí)踐的問(wèn)卷調研顯示：基層醫院霧化治療開(kāi)展率低，三級二級醫院開(kāi)展率在90%以上，而基層醫院開(kāi)展率僅為47.3%。其中知識缺乏是開(kāi)展率低的重要原因，所有受訪(fǎng)者中，75.4%的醫生希望獲得更多霧化相關(guān)知識培訓。

圖一：我國霧化吸入療法臨床規范應用仍不足（ZhuZ,etal.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2014;27(5):386-91.）

該流行病學(xué)數據表明，越是對霧化吸入治療有深入認識的二三級醫院，霧化吸入治療的開(kāi)展率越高，而越是對霧化吸入治療知識欠缺的基層醫院開(kāi)展率越低。那為何會(huì )出現這種情況呢？共識指出，這主要是由于對霧化吸入治療知識的欠缺，對霧化吸入治療的了解不夠全面，不能正確掌握霧化吸入治療的適應癥，不知道如何進(jìn)行配伍，不了解藥物劑量和療程等等。

吸入型糖皮質(zhì)激素（InhaledCorticosteroids,ICS）是治療氣道急慢性炎癥的常用藥物。那么，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療在兒科具有什么樣的地位呢？申昆玲教授連續用了四個(gè)“最”字凸顯糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療在兒科呼吸系統疾病的定位，即“最有效、最直接、作用最好、副作用最少的治療方式”。事實(shí)上，已經(jīng)有大量的研究表明霧化吸入糖皮質(zhì)激素療效可靠、安全性良好和操作簡(jiǎn)易。

吸入型糖皮質(zhì)激素最早在哮喘應用獲得成功，早在2003年我國《兒童支氣管哮喘防治常規》和《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》把吸入療法作為防治哮喘的首選方法；而2008年我國《兒童支氣管哮喘與防治指南》強調ICS是哮喘急性發(fā)作和哮喘長(cháng)期控制的一線(xiàn)藥物。隨著(zhù)ICS在哮喘的應用成熟，ICS在其他呼吸系統疾病的嘗試也不斷獲得成功。

2011我國首次發(fā)布《糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應用的專(zhuān)家共識》，主要闡述吸入糖皮質(zhì)激素的療法概述以及其在呼吸疾病兒童的應用，是我國關(guān)于糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的首個(gè)專(zhuān)家共識。2014年第一次更新上述共識，2018年再次修訂及完善，標志著(zhù)糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在我國兒科呼吸系統疾病應用逐漸走向成熟。

二、糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療可用于哪些兒科疾病？

2017版GINA指南指出，糖皮質(zhì)激素是控制氣道炎癥最有效的藥物，推薦吸入療法為哮喘防治的主要途徑，并強調ICS是哮喘長(cháng)期控制的優(yōu)選一線(xiàn)藥物。而事實(shí)上，在咳嗽變異性哮喘、上氣道咳嗽綜合征、感染后咳嗽以及非哮喘性嗜酸性粒細胞性支氣管炎等兒童慢性咳嗽疾病中，ICS亦是臨床主要治療手段之一。

那么，糖皮質(zhì)霧化吸入療法可以應用的疾病包括哪些呢？我們一起來(lái)看一下共識是怎么說(shuō)的。

表一：糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統疾病中的應用

（據共識整理）

糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科呼吸系統疾病中的應用

喘息相關(guān)性呼吸道疾病

毛細支氣管炎、哮喘性肺炎、哮喘性支氣管炎、閉塞性細支氣管炎等；

咳嗽相關(guān)性呼吸系統疾病

咳嗽變異性哮喘、感染后咳嗽、嗜酸性粒細胞性支氣管炎、變應性咳嗽、百日咳/類(lèi)百日咳樣綜合征、

其他

支氣管哮喘、支氣管肺發(fā)育不良、肺炎支原體肺炎、急性喉氣管支氣管炎、氣管插管術(shù)及支氣管鏡前后

三、糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療應如何選擇？

“激素”是一個(gè)既熟悉又陌生的詞，熟悉是因為許多疾病治療已離不開(kāi)激素，陌生是因為許多人都對激素有較深的誤解。在這里，“激素”特指糖皮質(zhì)激素。由于口服糖皮質(zhì)激素有較多的副作用（如滿(mǎn)月臉、水牛背、向心性肥胖等），導致許多人都談激素色變。那么，糖皮質(zhì)激素霧化吸入治療會(huì )有很多副作用嗎？怎么樣選擇霧化吸入激素達到良好治療效果而又減少副作用呢？

申昆玲教授向我們介紹，目前國內有三種用于兒童霧化吸入的ICS混懸液，包括布地奈德、二丙酸倍氯米松和丙酸氟替卡松（僅適用于4~16歲兒童）。

2018版共識指出“布地奈德是WHO兒童基藥目錄（適用于12歲以下兒童）中唯一推薦的抗哮喘ICS；是唯一被美國FDA定為妊娠安全分級為B類(lèi)的糖皮質(zhì)激素（包括鼻用和吸入制劑），也是目前批準的唯一可用于4歲以下兒童的霧化ICS。”

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吸入藥霧微粒與療效

共識指出，當霧粒＞5μm絕大多數被截留在口咽部，最終經(jīng)吞咽進(jìn)入體內；當霧粒＜0.5μm雖能到達下呼吸道，但是90%的藥物顆粒又可隨呼氣排除體外。其中，直徑1~5μm的藥霧微粒最為適宜。布地奈德混懸液的藥物顆粒在電鏡下顯示為平均直徑為2.0~3.0μm的細小類(lèi)圓形表面不規則顆粒，可最大限度地增大藥物表面積，提高霧化效能。而丙酸倍氯米松為長(cháng)約10μm的針狀微粒，氟替卡松為10μm左右類(lèi)圓形顆粒，二者均會(huì )降低霧化效能。

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藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)與療效

不同的ICS具有不同的分子結構及藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）特點(diǎn)。影響ICS的PK和PD因素主要包括受體親和力、親脂性和親水性、生物利用度、半衰期、清除率、分布容積等ICS本身的特性。

圖二：常用ICS的理化、PK及PD特點(diǎn)比較（申昆玲,等.臨床兒科雜志.2018,36(2):95-107）

在療效方面，布地奈德在保留較高親脂性的同時(shí)，具有高親水性，更易透過(guò)氣道黏液層，發(fā)揮快速抗炎作用；在哮喘患者中，布地奈德有更強的抗炎作用和肺組織靶向性，布地奈德>丙酸氟替卡松>二丙酸倍氯米松；在安全性方面，布地奈德口服生物利用度低、清除率高、半衰期短、分布容積適中，其全身性不良反應小。

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ICS全身不良反應大嗎？

ICS的副作用主要與首過(guò)代謝率和分布容積有關(guān)。研究表明，吸入藥物有10%~15%沉積在肺部，對于被吞咽的吸入藥物約50%~90%從胃腸道吸收，通過(guò)門(mén)脈循環(huán)到肝臟，經(jīng)首過(guò)代謝變成失活的代謝產(chǎn)物。

從胃腸道吸收并躲避肝臟首過(guò)代謝后進(jìn)入體循環(huán)的藥物呈原形存在，可導致肺外副反應發(fā)生。故首過(guò)代謝率越高，不良反應越少。有研究表明，而二丙酸倍氯米松首過(guò)代謝率僅60%~70%，而布地奈德首過(guò)代謝率90%以上，全身不良反應風(fēng)險低。

圖三：布地奈德首過(guò)代謝率高，全身不良反應風(fēng)險低

另外，藥物脂溶性與藥物不良反應也密切相關(guān)。親脂性高也會(huì )相應的使得藥物與全身組織的親和力都增加，故其分布容積會(huì )相應增大、系統清除時(shí)間會(huì )相應延長(cháng)，從而使藥品在體內蓄積的風(fēng)險增加，尤其在長(cháng)期規律用藥時(shí)這種風(fēng)險更明顯。吸入型糖皮質(zhì)激素的脂溶性普遍較高，脂溶性的增高與受體親和力的升高相關(guān)。從圖二可以看出，布地奈德親脂性最低，分布容積低，有利于系統清除，全身不良反應風(fēng)險低。

總之，我國糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的臨床應用仍存在亟需解決的問(wèn)題，新版共識有利于規范和完善臨床應用。霧化吸入布地奈德具有優(yōu)秀藥理學(xué)特性，快速強效抗炎，全身不良反應風(fēng)險低；霧化吸入布地奈德用于支氣管哮喘，喘息、咳嗽相關(guān)性呼吸系統疾病、MPP、Croup等疾病可快速有效控制癥狀，可減少早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率，減少氣管插管術(shù)及支氣管鏡檢查并發(fā)癥；需要長(cháng)期霧化ICS治療的患兒均可考慮家庭霧化治療，可大大提高給藥的及時(shí)性、方便性和舒適度。