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遺傳變異與2型糖尿病冠心病的關系

摘要:磺脲類通過結合異源性復合物促進胰腺β細胞的胰島素釋放,其中4個亞基由ATP結合盒子族C成員8基因(ABCC8)編碼,4個由鉀電壓門控通道亞家族成員11(KCNJ11)編碼.

磺脲類藥物是應用最早的口服降糖藥,由于其有效性好且費用較低,因此在臨床上應用廣泛。但磺脲類藥物治療對心血管結局的影響仍不明確。在2017年4月14日,Diabetes雜志上發(fā)表了一篇基于英國生物樣本庫中12萬余例參與者的四項大型基因組關聯(lián)研究,評估了磺脲類受體基因(ABCC8 p.A1369S)變異對心臟代謝危險因素、2型糖尿病及冠心病的影響。

在缺乏隨機臨床試驗數(shù)據(jù)這一金標準的情況下,自然遺傳變異的研究已經成為預測治療臨床后果的工具。編碼磺脲類受體組分基因(ABCC8 p.A1369S)*的常見錯義突變可促進磺脲類藥物治療的靶通道關閉,并與增加胰島素分泌有關,從而模擬磺脲類藥物治療的效應。

*磺脲類通過結合異源性復合物促進胰腺β細胞的胰島素釋放,其中4個亞基由ATP結合盒子族C成員8基因(ABCC8)編碼,4個由鉀電壓門控通道亞家族成員11(KCNJ11)編碼

本研究為一項基于人群的大型隊列研究,對英國生物樣本庫中120,286例參與者的個人數(shù)據(jù)進行分析,并總結了來自4項大型全基因組關聯(lián)研究(GWAS)的相關性。研究主要終點為冠心病,次要終點為心臟代謝危險因素(具體包括體重指數(shù)[BMI]、腰圍、臀圍、腰臀比、空腹血糖、空腹胰島素、2h血糖和HbA1c)。

ABCC8 p.A1369S變異與2型糖尿病發(fā)病風險降低相關

糖尿病遺傳復制與Meta分析(DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis,DIAGRAM)及英國生物樣本庫結果顯示,ABCC8 p.A1369S變異與2型糖尿病發(fā)病風險顯著降低相關(比值比[OR] 0.93, CI 0.91-0.95,P=1.2×10-11)。

ABCC8 p.A1369S變異與BMI、臀圍增加有關

人體測量方面,ABCC8 p.A1369S變異與BMI(P=8.1×10-7 )增加、臀圍增加(P=2.3×10-4 )相關。ABCC8 p.A1369S變異與反應腹部脂肪分布情況的腰臀比無顯著相關性(P=0.64),但校正BMI后,ABCC8 p.A1369S變異與更低的腰臀比顯著相關(P=1.6×10-4)。

血糖特征方面,ABCC8 p.A1369S變異與空腹胰島素水平增加相關,與餐后2h血糖降低相關,但均未達到預設的統(tǒng)計學意義標準。

ABCC8 p.A1369S變異與冠心?。≒=5.9×10-4)、復合心血管疾?。≒=1×10-4)風險降低相關。此外,ABCC8 p.A1369S變異與卒中、心衰或外周血管疾病的風險降低相關,雖未達統(tǒng)計學意義,但效應與保護方向一致。

上述結果表明,遺傳變異模擬磺脲類藥物治療的影響與2型糖尿病和冠心病風險降低相關。

本研究結果可帶來多重啟示:1. 磺脲類受體的藥理學抑制可長期降低冠心病和心血管疾病風險。ABCC8 p.A1369S的S等位基因的每個復制與2型糖尿病發(fā)病風險降低6.9%、冠心病發(fā)病風險降低2.4%、心血管疾病發(fā)病風險降低2.5%有關;2. 肥胖相關指標中,除BMI外,評估脂肪分布的指標也較為重要。ABCC8 p.A1369S變異與BMI增加相關,但卻與腹型肥胖的減少相關,這可能部分解釋冠心病發(fā)病風險的降低。同時也提示,對于導致BMI增加的藥物,若只是導致外周脂肪蓄積,則可能不會增加冠心病的發(fā)病風險。

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