在中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )第二十一次全國學(xué)術(shù)會(huì )議上，來(lái)自中日友好醫院的邢小燕教授從兩個(gè)不同類(lèi)型的低血糖病例入手，對胰島素治療與低血糖發(fā)生的甄別及處理這一內容進(jìn)行了精彩的報告。

　　病例1

　　女性患者，73歲，H156cm，W45kg，BMI18.5kg/m2。2型糖尿病病史20年，高血壓病史40余年，冠心病病史20余年。自2006年以來(lái)一直營(yíng)養胰島素治療，近年來(lái)為預混人胰島素30R20u、18u/每日早、晚餐前30min皮下注射。HbA1c控制在6.2%~6.5%，平均血糖水平接近正常，由于患者對自己的血糖控制水平要求很?chē)溃軡M(mǎn)意自己的血糖結果。

　　2010年9月患者因“發(fā)作性意識障礙伴右側肢體無(wú)力”住入神經(jīng)內科，頭顱MRI示“多發(fā)性腦梗死”。住院期間多次監測到低血糖（最低2.6mmol/L），推測低血糖是老人發(fā)生腦梗死的直接誘因。經(jīng)過(guò)調整胰島素劑量及改善微循環(huán)等綜合治療，患者逐漸康復，血糖穩定在FPG7.0mmol/L，餐后2h＜10mmol/L，未再發(fā)生低血糖情況。

　　邢小燕教授表示，這是一個(gè)對血糖追求完美的極端病例，直接的代價(jià)是嚴重低血糖誘發(fā)腦血管事件。老年糖尿病患者的血糖控制講究“安全達標”，“安全”高于“達標”，因為一次致命的低血糖很可能使以往多年的降糖努力付之東流。隨后，邢小燕教授從低血糖的甄別和處理，合理設置控糖靶目標兩方面對低血糖的處理進(jìn)行了闡述。

　　低血糖的生理應答——血糖閾值

　　國際低血糖研究小組對低血糖的分類(lèi)建議中，當血糖≤70mg/dl（3.9mmol/L），取決于研究目的，一般無(wú)需報告；當血糖＜54mg/dl（3.0mmol/L），血糖足夠低，可表明具有臨床意義的低血糖；嚴重低血糖時(shí)不再有明確切點(diǎn)，患者嚴重認知障礙，需要外部援助才能恢復。

　　國際低血糖研究小組對低血糖重新分類(lèi)的原因為：糖尿病患者個(gè)體化差異、HbA1c水平變化和既往低血糖經(jīng)歷可導致對低血糖的反應閾值不同，以某一特定血糖定義低血糖并不恰當；定義和記錄對患者有直接和長(cháng)期危害的低血糖水平十分重要，將有利于比較低血糖干預治療的療效，也可用于meta分析以增加效力。

　　2017年ADA糖尿病醫學(xué)診療標準采納國際低血糖研究組關(guān)于低血糖分類(lèi)的建議，并指出臨床試驗應報告自我血糖監測（SMBG），連續血糖監測（CGM）（至少20分鐘）或實(shí)驗室檢測血糖＜3.0mmol/L（54mg/dl）。

　　臨床研究顯示，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，感知到低血糖和出現癥狀之間的潛在時(shí)間明顯縮短，從而導致無(wú)癥狀性低血糖發(fā)生風(fēng)險增加和認知障礙易感性增加。根據無(wú)糖尿病家族史的非糖尿病患者數據，低血糖癥狀多在動(dòng)脈血糖2.8-3.2mmol/L時(shí)發(fā)生。因此，老年患者更易發(fā)生重度低血糖。而嚴重低血糖與不良預后密切相關(guān)，包括主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡等。

　　低血糖的處理

　　對于低血糖的處理，ADA做出如下推薦：

　　應該詢(xún)問(wèn)有發(fā)生低血糖危險的人有無(wú)出現過(guò)癥狀性和無(wú)癥狀性低血糖（C）。

　　雖然任何形式的含有葡萄糖的碳水化合物都可以使用，但給予葡萄糖（15-20g）是發(fā)生低血糖時(shí)（血糖警戒值為3.9mmol/L）的首選治療方法。治療15分鐘后，如果SMBG顯示持續性低血糖，應重復治療。一旦SMBG恢復正常，個(gè)體應該吃一頓飯或零食以防止低血糖復發(fā)（E）。

　　對于發(fā)生臨床意義低血糖風(fēng)險增加的患者（定義為3.0mmol/L），應該給予胰高血糖素。護理人員、學(xué)校工作人員和或這些人的家屬應該知道胰高血糖素的使用。胰高血糖素的管理不限于保健專(zhuān)業(yè)人員（E）。

　　無(wú)意識或一次或多次嚴重低血糖事件應重新評估治療方案（E）。

　　建議發(fā)生過(guò)無(wú)意識性低血糖或發(fā)生過(guò)一次臨床意義低血糖的胰島素治療患者應提高其降糖靶目標值（A）。

　　建議對已經(jīng)發(fā)生認知功能下降的患者行持續認知功能評估（B）。

　　病例2

　　患者75歲男性，主因持續發(fā)熱5天，乏力，納差，收入院。2型糖尿病病史20年，二甲雙胍及格列喹酮治療，血糖控制穩定。患者5年前因“急性腦梗死”，血糖升高，改為預混人胰島素30R治療，劑量波動(dòng)在10u-10u或14u-14u/早、晚餐前30min皮下注射，血糖控制穩定。

　　既往史：青光眼和白內障病史6年，陳舊性腦梗死5年。否認甲亢病史，否認服用含巰基藥物病史。

　　家族史：哥哥和一個(gè)兒子患有糖尿病。

　　入院后查體：體溫38.5℃，H170cm，W59kg，BMI20.4，一般情況差，虛弱狀，貧血貌，右肺固定濕羅音，心率96次/分，心律齊，腹部無(wú)明顯壓痛，雙下肢可凹陷性水腫。

　　化驗：TP：53g/L，Alb：23g/L，ALT62IU/L；Scr正常。WBC16.550x10^9，N79.1%。HbA1c9.5%。甲功：T3和FT3下降，T4、FT4和TSH正常。尿常規：大量WBC。

　　胸片：雙下肺間質(zhì)性肺炎、胸腔及心包少量積液。心電圖正常。

　　外周血管B超：頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈AS。

　　入院后診斷：2型糖尿病，肺部感染，尿路感染，低蛋白血癥，貧血，陳舊性腦梗死及外周動(dòng)脈粥樣硬化，低T3綜合征。

　　入院后給予積極抗感染、對癥治療，患者感染逐漸得到控制，體溫恢復正常，一般情況逐漸好轉。入院期間給予胰島素（優(yōu)R6u-6u-6u三餐前、NPH晚睡前）多針治療，并實(shí)施血糖監測，發(fā)現患者血糖波動(dòng)較大，無(wú)誘因情況下多次出現晚餐前和OAM低血糖（3.6-3.82mmol/L）。

　　曾在晚餐前發(fā)生低血糖（3.82mmol/L）時(shí)，即時(shí)查INS：879.6uIU/ml，CP：5.85ng/ml。IAA：81.72U/ml，ICA和GAD-Ab為正常。自身抗體譜、TG-Ab、TPO-Ab均為正常。胰腺影像學(xué)檢查正常。

　　患者胰島素抗體（IAA）81.72U（正常值＜10）。

　　邢小燕教授隨后從以下兩個(gè)方面對本病例進(jìn)行了分析：低血糖的鑒別診斷和低血糖的治療。

　　低血糖原因分析

　　患者入院時(shí)HbA1c在貧血狀態(tài)下為9.5%，入院后多次觀(guān)察到低血糖，呈高血糖-低血糖波動(dòng)狀態(tài)；

　　存在與低血糖水平不相稱(chēng)的高胰島素水平，特別是在低血糖時(shí)；胰島素水平升高遠遠高于C肽水平升高，呈不匹配狀態(tài)；

　　IAA水平明顯升高，超正常水平的8倍；

　　聚乙二醇免疫沉淀后，胰島素水平明顯下降，提示可能存在胰島素-抗體免疫復合物；胰腺影像學(xué)檢查正常。

　　綜合上述情況，考慮患者為高胰島素性低血糖，患者有可能為胰島素自身免疫綜合征。

　　胰島素自身免疫綜合征：IAS

　　20世紀70年代Hirata教授首先報道了從未使用過(guò)胰島素的Graves病患者在使用甲巰咪唑時(shí)出現低血糖，體內檢測到高滴度IAA；經(jīng)典的IAS被認為發(fā)生在某些特定的人群（自身免疫疾病、服用含巰基藥物等），可誘導機體產(chǎn)生IAA；IAA與內源性胰島素結合使胰島素生物學(xué)效應無(wú)法發(fā)揮，當這些抗體-胰島素復合物短期內大量解離可導致一過(guò)性游離胰島素水平增高，誘導低血糖發(fā)生。

　　外源性胰島素引起的IAS

　　外源性注射胰島素后產(chǎn)生的IAA導致低血糖的機制與針對內源性胰島素所誘導的IAS相似；IAA在使用外源性胰島素的患者中廣泛存在，但臨床上由于抗體與胰島素的不規律結合和解離所導致的臨床低血糖癥卻少見(jiàn)。是否產(chǎn)生低血糖推測與胰島素和胰島素抗體的親和力及結合容量有關(guān)。

　　IAS患者產(chǎn)生的針對自身胰島素的抗體通常具有高胰島素結合容量和相對低的胰島素親和力，常導致餐后高血糖及夜間或早餐的低血糖。

　　外源性胰島素誘導產(chǎn)生的抗體通常有低胰島素結合容量和相對高的胰島素親和力，前者對血糖的影響不大，而后者常導致胰島素抵抗。

　　少數外源性IAA有高胰島素結合容量和低親和力的特性，產(chǎn)生經(jīng)典IAS。

　　胰島素抗原抗體復合物的結合與解離受體內PH值的影響。故患者的血糖值一般波動(dòng)較大，大多數表現為夜間及清晨血糖偏低而白天血糖偏高。

　　診斷和鑒別診斷

　　病例2中患者，無(wú)自身免疫性疾病史，無(wú)口服含巰基藥物史，目前正在接受注射胰島素，因此患者為外源胰島素所致胰島素自身免疫綜合征。需要與其他高胰島素性低血糖鑒別：藥物性低血糖及胰島素瘤。

　　藥物性低血糖2：刺激胰島素分泌的藥物如胰島素促泌劑；引起低血糖不良反應的非降糖藥物，如阿司匹林、普萘洛爾等。鑒別要點(diǎn)包括：①相關(guān)藥物史；②IAA陰性；③胰島素和C肽水平僅在低血糖時(shí)升高，升高幅度低于IAS。

　　胰島素瘤

　　IAS與胰島素瘤臨床表現相似，均有胰島素水平升高；IAS胰島素水平明顯高于胰島素瘤，且與C肽水平不匹配；胰島素瘤空腹胰島素水平很少＞100uIU/ml（本例患者為562.8uIU/ml），且與C肽水平相匹配；用藥史、IAA陽(yáng)性、胰腺影像學(xué)檢查陰性可資鑒別。

　　通過(guò)受試者工作曲線(xiàn)（ROC）分析，當血糖≤3.9mmol/L時(shí)，區分胰島素瘤和IAS的免疫原性胰島素水平的約登指數最大值出現在72.11uIU/ml（敏感性0.95，特異性0.79）；＜40uIU/ml的患者基本可以診斷胰島素瘤，而＞260uIU/ml的患者基本可以除外胰島素瘤而診斷為IAS。因此，低血糖發(fā)作時(shí)的血清免疫原性胰島素水平可以用來(lái)鑒別胰島素瘤與胰島素自身免疫綜合征。

　　IAS治療原則

　　IAS的治療目的主要是消除IAA，糾正并預防低血糖發(fā)作。首先停用可能誘發(fā)IAS的藥物，例如外源性胰島素，盡量選擇非胰島素促泌劑或純度高抗原性低的胰島素；

　　為預防低血糖，可以少量多餐，飲食以碳水化合物為主。

　　多數病情可在1-3個(gè)月內逐漸緩解。仍反復發(fā)作者可給予強的松（30-60mg/d）口服，待IAA轉陰后逐漸停藥。

　    個(gè)別嚴重患者可行血漿置換或免疫抑制劑治療。

　　小結

　　老年糖尿病患者是低血糖的高風(fēng)險人群，應給予高度重視和良好的血糖管理，做到安全達標。導致低血糖的病因十分復雜，在臨床上應該有縝密的臨床思維才能使患者得到及時(shí)的診斷和治療。