11月23日下午CDS2017大會上，來自臺灣大學(xué)醫(yī)學(xué)院的莊立民教授對“糖尿病微血管并發(fā)癥的治療進(jìn)展及其管理”這一主題進(jìn)行了相關(guān)報告，并談到了臺灣地區(qū)在糖尿病管理方面的一些可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。

　　糖尿病及慢性并發(fā)癥的負(fù)擔(dān)

　　40年來，糖尿病發(fā)病率呈顯著增長趨勢，其中背后的原因值得探討。今年發(fā)表在DiabetesCare上的最新研究顯示，高體質(zhì)指數(shù)（BMI）、全谷物攝入較低而精制谷物攝入增加、體力活動減少構(gòu)成了推高中國糖尿病發(fā)病率的重要危險因素。

　　1.治療費(fèi)用和發(fā)病年齡相關(guān)

　　糖尿病發(fā)病率的升高加重了各國在糖尿病治療方面的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國臺灣地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，糖尿病發(fā)病年齡越小，終身糖尿病治療相關(guān)的花費(fèi)越高。25～44歲間發(fā)病的患者，治療費(fèi)用近13萬美元，而>65歲發(fā)病的患者的治療費(fèi)用為5.5萬美元左右。

　　2.微血管并發(fā)癥是致殘的主要原因

　　糖尿病慢性并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要原因，其中大血管病變?yōu)橹饕劳鲈颍⒀懿∽儎t是主要致殘原因，如視網(wǎng)膜病變則是成人致盲的首要原因，糖尿病腎病是慢性腎衰的首要原因，外周神經(jīng)病變是非創(chuàng)傷性截肢的首要原因。

　　視網(wǎng)膜病變：絕大多數(shù)1型糖尿病患者在確診20年內(nèi)將發(fā)生視網(wǎng)膜病變，2型糖尿病患者甚至在確診7年即開始進(jìn)展。

　　腎病：在1型糖尿病患者50年的病程中，60%的患者將出現(xiàn)ESRD，72%有大量白蛋白尿，88%有微量白蛋白尿。UKPDS研究顯示，2型糖尿病患者每年有2%新發(fā)微量白蛋白尿，10年后有25%發(fā)生。

　　神經(jīng)病變：發(fā)生風(fēng)險與患者高血糖的程度和持續(xù)時間成正相關(guān)。

　　可改善的危險因素

　　1.血糖控制

　　在1型糖尿病患者中，隨訪長達(dá)30年的DCCT/EDIC研究顯示，微血管并發(fā)癥的發(fā)生率與血糖水平呈正相關(guān)，HbA1c水平越低，微血管并發(fā)癥發(fā)生率越低。DCCT研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，強(qiáng)化血糖控制可使眼部病變發(fā)生率降低76%，腎病發(fā)生率降低50%，神經(jīng)病變發(fā)生率降低60%。在后期17年間的EDIC研究中，該風(fēng)險的降低仍得到維持。

　　在新診斷2型糖尿病患者中，UKPDS研究也顯示，強(qiáng)化血糖控制可以顯著降低所有微血管并發(fā)癥發(fā)生率的25%。對于所有糖尿病患者，今年發(fā)表在Lancet內(nèi)分泌糖尿病分刊上的一項(xiàng)納入ACCORD，ADVANCE，UKPDS和VADT研究的薈萃分析顯示，強(qiáng)化血糖控制可以顯著降低腎臟終點(diǎn)風(fēng)險20%，降低眼部病變風(fēng)險13%，而神經(jīng)病變風(fēng)險沒有顯著降低。

　　2.多因素干預(yù)

　　最大程度降低糖尿病微血管病變風(fēng)險，僅僅控制血糖還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。ACCORD和steno-2研究提示，多因素干預(yù)能顯著進(jìn)一步減少微血管并發(fā)癥發(fā)生，包括ABC（糖化血紅蛋白、血壓、膽固醇/甘油三酯），戒煙，年度并發(fā)癥篩查，特定并發(fā)癥的診斷及治療。

　　3.來自臺灣地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)

　　加強(qiáng)多學(xué)科合作可以使2型糖尿病患者顯著獲益，包括血糖控制改善，生活質(zhì)量改善，患者隨訪率提高，患者滿意度提高，并發(fā)癥風(fēng)險降低，并可以降低醫(yī)療花費(fèi)。

　　在臺灣地區(qū)，已經(jīng)有242個糖尿病健康中心對160萬糖尿病患者進(jìn)行管理。包括醫(yī)生、護(hù)士、營養(yǎng)師、藥師等在內(nèi)的糖尿病管理人員已經(jīng)從2001年的500多人增加到2017年的5000多人。另外，基于質(zhì)量評估評分的激勵措施也帶來非常好的成效。這些評估指標(biāo)包括接診率、隨訪率、血糖血脂達(dá)標(biāo)率等，評分最高的前25%的醫(yī)生將獲得一定的獎勵。

　　這些措施帶來了顯著的效果，2002～2011年的結(jié)果（TADE調(diào)查）顯示，HbA1c<7%的達(dá)標(biāo)率從21.1%增加到34.5%，SBP<130mmHg的達(dá)標(biāo)率從23.9%增加到37.7%，LDL-C達(dá)標(biāo)率從30.9%增加到55.7%。三項(xiàng)指標(biāo)均（ABC）都達(dá)標(biāo)的比例從1.4%增加到8.6%，這和中國其他的研究情況是類似的。盡管達(dá)標(biāo)任務(wù)仍非常艱巨，但通過進(jìn)一步努力，希望能進(jìn)一步提高。

　　糖尿病微血管并發(fā)癥的治療進(jìn)展

　　糖尿病微血管并發(fā)癥的新型治療手段（即除降糖之外的治療），包括兩個方面：降糖藥的降糖外效應(yīng)和新型治療手段。

　　腸促胰素類藥物：從機(jī)制上講，該類藥物可以帶來有益的腎臟獲益，包括降糖、降壓、改善血脂、TGF-β依賴性抑制纖維化、降低腎小球囊內(nèi)壓、減輕體重、抑制蛋白尿。LEADER研究顯示，GLP-1R利拉魯肽可以降低26%的新發(fā)持續(xù)大量蛋白尿發(fā)生率（p=0.004），降低全因死亡率15%（p=0.02），并有輕度降低收縮壓1.2mmHg（P<0.05）的作用。

　　鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑：可以促進(jìn)尿糖排泄，從而帶來降糖、降壓、降尿酸、降低體重、改善炎癥效應(yīng)，改善血流動力學(xué)等效應(yīng)，從而改善腎臟高濾過狀態(tài)，降低腎小球囊內(nèi)壓，降低白蛋白尿。EMPA-REGOUTCOME研究顯示，恩格列凈可以降低新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿38%（P<0.0001）,降低血肌酐倍增率55%，降低全因死亡32%（P<0.001）,降低收縮壓3.8mmHg（P<0.001）。

　　因此，這些效應(yīng)已經(jīng)不局限于動物實(shí)驗(yàn)水平的機(jī)制研究，而是已經(jīng)在臨床研究得到了證實(shí)。這些效應(yīng)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II受體拮抗劑相比都相當(dāng)，因此非常有希望成為降低白蛋白尿、延緩腎功能損傷的重要藥物選擇。

　　對于DPP-4i，目前尚無確切證據(jù)提示上述作用，但CARMELIA研究結(jié)果將于2018年發(fā)布，利格列汀是否具有類似于GLP-1R的腎臟結(jié)局效應(yīng)值得期待。

　　目前仍缺少有效治療手段的主要原因是缺少對微血管并發(fā)癥潛在機(jī)制的理解。遺傳學(xué)研究是剖析該機(jī)制的有效工具。研究顯示，糖尿病腎病的遺傳度（h2）為0.3-0.4，糖尿病視網(wǎng)膜為0.25-0.50。但糖尿病腎病的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）結(jié)果并不一致，僅有ELMO1，CARS，F(xiàn)RMD3，MYO16/IRS2和APOL3/MYH9等少數(shù)基因被認(rèn)為有關(guān)聯(lián)。而對于視網(wǎng)膜病變的結(jié)果也不一致。神經(jīng)病變的結(jié)果更是缺如。因此，對糖尿病微血管并發(fā)癥的遺傳學(xué)研究仍有很漫長的路要走：從GWAS到全基因組測序(WGS)/全外顯子組測序(WES)，再到生物學(xué)/病理生理學(xué)研究…….