班廷獎（BantingMedal）是美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）最高獎項，頒發(fā)給長(cháng)期致力于糖尿病治療和預防的杰出科學(xué)家。2016年ADA班廷獎頒給了來(lái)自貝斯以色列女執事醫學(xué)中心的BarbaraB.Kahn教授，獲獎演說(shuō)于當地時(shí)間6月12日上午在本屆年會(huì )震撼上映。

　　演說(shuō)伊始，Kahn教授首先對她人生中的兩位導師表達了無(wú)限感激。一位是帶領(lǐng)她邁入基礎研究殿堂并耐心栽培、幫助她從一位醫生蛻變?yōu)獒t生科學(xué)家的SamCushman教授；另一位是JeffFlier教授，他對科學(xué)發(fā)現的熱愛(ài)以及寬廣的思路為Kahn教授樹(shù)立了良好榜樣，并多年來(lái)鼎力支持她的科研事業(yè)。

　　“肥胖與糖尿病之間有何關(guān)聯(lián)？”Kahn教授的傳奇科研故事就從這個(gè)看似簡(jiǎn)單卻歷經(jīng)數十年仍未完全解答的問(wèn)題開(kāi)始。

　　白色脂肪組織能夠調節全身代謝，影響胰島素敏感性、胰島素分泌、食物攝取和能量消耗，以及體重。葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）是主要的胰島素敏感性葡萄糖轉運體。Kahn教授的前期研究發(fā)現，在人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物中，肥胖和糖尿病發(fā)生后，GLUT4在脂肪組織中表達下降，在肌肉組織中無(wú)變化。Kahn教授稱(chēng)，這一發(fā)現“令人驚奇”，因為脂肪組織只轉運很少量葡萄糖，而肌肉在胰島素存在時(shí)會(huì )大量轉運葡萄糖。GLUT4取得“開(kāi)門(mén)紅”，一系列研究陸續開(kāi)花結果。

　　1992年，Kahn教授團隊PeterShepherd博士有了令人驚喜的發(fā)現——在脂肪組織中選擇性過(guò)表達GLUT4，可降低空腹血糖和改善全身葡萄糖耐受性！此后，團隊成員又采用Cre－loxP技術(shù)對小鼠進(jìn)行GLUT4特異性敲除后，小鼠發(fā)生肥胖、全身胰島素抵抗，并繼發(fā)肌肉和肝臟胰島素抵抗，糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加。這一發(fā)現于2001年發(fā)表在《自然》（Nature）雜志。隨后，她們又在人體試驗中發(fā)現，脂肪組織中GLUT4蛋白水平下降是2型糖尿病的早期標志物。至此，GLUT4正式與人類(lèi)2型糖尿病發(fā)生結下不解之緣。

　　Kahn教授團隊對GLUT4的探索遠沒(méi)有結束。GLUT4是否對全身胰島素敏感性產(chǎn)生影響？答案是肯定的。之后，她們又開(kāi)始了對瘦素（leptin，一種由脂肪細胞分泌，可調節食物攝入和體重的激素）的研究。結果顯示，在肌肉和脂肪細胞中，瘦素可刺激信號傳導而不是葡萄糖轉運。作為細胞的“能量計”，AMPK是否能調節全身能量平衡？在肌肉中，瘦素是通過(guò)刺激AMPK而調節脂肪酸氧化嗎？AMPK是否也能介導瘦素對食物攝入和體重的影響？之后的試驗讓這些假說(shuō)變?yōu)楝F實(shí)，并為“脂肪細胞來(lái)源的分子可以調節基礎細胞通路，對身體整體產(chǎn)生強大的調節作用”這一觀(guān)點(diǎn)提供了有力證據。

　　那么，在全身胰島素敏感性調節方面，是什么分子介導了脂肪細胞中葡萄糖轉運的變化？隨著(zhù)研究繼續深入，終于，血清視網(wǎng)醇結合蛋白4（RBP4）與胰島素抵抗和2型糖尿病的相關(guān)性浮出水面。人體試驗證實(shí)，在2型糖尿病出現癥狀前，RBP4在一些存在胰島素抵抗的人群中會(huì )升高。動(dòng)物實(shí)驗提示，降低RBP4可能是減輕胰島素抵抗和預防、治療糖尿病的有效手段。2007年一項中國研究證實(shí)，RBP4升高與代謝綜合征相關(guān)。之后的基因學(xué)研究提示，白色脂肪組織中升高的RBP4可通過(guò)TOLL樣受體介導炎癥反應，導致人體發(fā)生胰島素抵抗，并與脂肪組織和血清中炎癥因子的升高高度相關(guān)。

　　脂肪細胞是如何感知葡萄糖的？可能機制是，關(guān)鍵分子GLUT將葡萄糖轉運至脂肪細胞，通過(guò)應答元件結合蛋白（ChREBP）轉化為脂肪酸，繼而增加全身胰島素敏感性。隨著(zhù)研究不斷深入，一種由多種脂肪酸和羥基脂肪酸復合物組成的神奇新型脂質(zhì)分子FAHFAs被發(fā)現，人們對脂肪與胰島素敏感性、糖尿病發(fā)生和治療的了解向前邁了一大步。

　　正如在演說(shuō)開(kāi)始前ADA醫學(xué)與科學(xué)主席所評價(jià)：Kahn教授的多項研究成果為人們了解肥胖和糖尿病的分子發(fā)病機制提供了重要證據，證實(shí)了肥胖是2型糖尿病發(fā)生的主要危險因素。尤其值得一提的是，她是證實(shí)脂肪細胞能與其他組織“對話(huà)”，從而調節胰島素敏感性的先驅?zhuān)瑸橹委煼逝趾吞悄虿￠_(kāi)創(chuàng )了新方法。