正常情況下糖代謝受胰腺β細胞和胰島素敏感組織構成的反饋環(huán)調節，組織對胰島素的敏感性影響到胰腺β細胞的分泌。

　　如果出現胰島素抵抗，β細胞分泌胰島素增加，維持血糖水平正常。只有當β細胞不能釋放足夠的胰島素來(lái)抵消胰島素抵抗，血糖水平才開(kāi)始升高。

　　β細胞功能障礙受遺傳和環(huán)境雙重因素的影響。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸可以導致胰島素抵抗和β細胞功能障礙，腸道菌群變化也有影響。

　　盡管目前有多種降糖方案，但還需要更有效的治療方法來(lái)延緩β細胞的功能。如何預防和治療2型糖尿病，及這些治療的副作用，最近的臨床研究提供了非常重要的信息。

　　然而我們還需要更長(cháng)時(shí)間的研究，評估2型糖尿病藥物治療和代謝手術(shù)治療的效果，尋找新的方法防治糖尿病，減少糖尿病的危害。

　　2型糖尿病的流行病學(xué)

　　隨著(zhù)肥胖人群呈爆炸式增長(cháng)，2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）發(fā)病率迅速增加，作為一種非傳染性疾病直接影響到3.7億人群。T2DM的發(fā)病機制及治療，目前還缺乏一致的觀(guān)點(diǎn)，微血管和大血管并發(fā)癥仍然是未來(lái)幾十年的重擔。

　　2型糖尿病發(fā)病機制：過(guò)去、現在和將來(lái)

　　過(guò)去：β細胞功能障礙和胰島素抵抗

　　隨著(zhù)胰島素放射免疫測定方法出現，可以測定食物刺激下的胰島素水平，有助于發(fā)現早期2糖尿病患者。隨后，報道了靜脈刺激下（包括葡萄糖）這些患者現為胰腺β細胞分泌功能不足。

　　后來(lái)發(fā)現這些患者并不是真正的胰島素分泌不足，把這種現象稱(chēng)為胰島素抵抗。胰島素敏感性下降，導致了肝臟葡萄糖產(chǎn)生增多，肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取減少。

　　現在：β細胞反饋調和葡萄糖穩態(tài)

　　2型糖尿病發(fā)病機制是胰島素抵抗和β細胞功能障礙，這一觀(guān)點(diǎn)在過(guò)去很長(cháng)一段時(shí)間內一直存在爭議；一部分學(xué)者認為胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制，而胰腺功能障礙是后期的表現。

　　正常情況下血糖在一個(gè)非常窄的范圍內波動(dòng)，這種穩態(tài)受體內胰島素、血糖組成的反饋環(huán)的調控。隨著(zhù)這一發(fā)現，之前的觀(guān)念逐漸發(fā)生改變。反饋環(huán)由胰腺β細胞和胰島素敏感組織組成。

　　β細胞受刺激后促進(jìn)胰島素釋放，促進(jìn)胰島素敏感組織對葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的攝取。反之，這些組織反饋信息給胰島細胞，提示胰島素缺乏。

　　介導這一過(guò)程的介質(zhì)還不明確，有可能是中樞神經(jīng)系統和體液系統的整合。胰島素抵抗伴隨著(zhù)大多數糖尿病患者，為了維持正常糖耐量狀態(tài)，胰島β細胞就要分泌更多的胰島素。如果β細胞不能分泌更多的胰島素，這時(shí)血糖水平就開(kāi)始升高。

　　根據空腹和餐后2小時(shí)血糖水平，分為空腹血糖受損（impairedfastingglucose，IFG）、糖耐量減低（impairedglucosetolerance,IGT）（這兩者共同作為糖尿病前期來(lái)對待）和糖尿病之間進(jìn)行區分，但是并不能根據胰腺β細胞功能下降的程度來(lái)確定血糖升高的幅度。如果存在糖耐量受損，就說(shuō)明存在胰島素抵抗。

　　即便是正常范圍內的血糖水平增加，也是由于胰腺β細胞功能持續下降的結果。隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，β細胞功能進(jìn)行性惡化，最終由IGT轉變?yōu)門(mén)2DM。

　　在伴有比較明確的糖尿病危險因素（比如，患者一級親屬患糖尿病、女性曾出現過(guò)了妊娠糖尿病或者多囊卵巢綜合癥及老年人群）時(shí)，胰腺β細胞功能就已經(jīng)開(kāi)始下降了，并慢慢進(jìn)展為糖尿病。此外，β細胞功能具有基因遺傳性，極大地影響了不同種族、不同民族糖耐量異常和2型糖尿病的發(fā)生率。

　　雖然我們對于胰島素抵抗和胰腺β細胞功能障礙在T2DM發(fā)病過(guò)程中的重要性有了進(jìn)一步的了解，并且明白它們和患病高危狀態(tài)有關(guān)，但是疾病進(jìn)展過(guò)程還是有明確異質(zhì)性，可能還包括其它致病因素。

　　基因、環(huán)境和2型糖尿病

　　基因和環(huán)境都是胰島素抵抗和β細胞功能障礙的重要決定因素。基因譜的改變，并不能解釋T2DM發(fā)病率在近幾十年快速增長(cháng)的現象，但是環(huán)境的改變對于我們了解這一現象非常重要。

　　由于技術(shù)和分析方法的進(jìn)步使得我們能夠檢測出2型糖尿病發(fā)病的相關(guān)基因。利用候選基因的方法，PPARG是第一個(gè)篩選出來(lái)的基因。

　　對全基因組研究結果進(jìn)行分析，發(fā)現至少50個(gè)基因位點(diǎn)和2型糖尿病相關(guān)。此外，發(fā)現有53個(gè)基因位點(diǎn)和胰島素及血糖相關(guān)（并不是和空腹及餐后2小時(shí)血糖都相關(guān)），其中33個(gè)位點(diǎn)和2型糖尿病相關(guān)。

　　盡管有一些基因位點(diǎn)和肥胖及胰島素抵抗相關(guān)，但是大部分都是和β細胞功能相關(guān)的。這些位點(diǎn)的基因產(chǎn)物大部分都不能明確地被鑒定出來(lái)。

　　除了能量攝入增加、消耗減少外，其它環(huán)境因素也很重要。食物成分尤其是脂肪（特別是飽和脂肪酸）攝入增加，在肥胖、胰島素抵抗、β細胞功能障礙及糖耐量異常發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著(zhù)重要作用。隨著(zhù)年齡增加，在碳水化合物刺激下，胰腺β細胞的應答能力下降，一定程度地導致老年患者糖耐量下降。

　　孕期母親體格可以影響到宮內環(huán)境，宮內環(huán)境異常可以引起后天基因表達發(fā)生改變，增加后代發(fā)生肥胖和2型糖尿病的風(fēng)險。最近的討論的焦點(diǎn)是環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)在肥胖和糖尿病流行中的作用。

　　β細胞數量下降和α細胞功能障礙

　　眾多周知，2型糖尿病患者胰腺β細胞數量減少。可以由多種因素，包括糖脂毒性和淀粉樣蛋白在胰腺的沉積，通過(guò)氧化應激和內質(zhì)網(wǎng)應激引起胰腺β細胞凋亡。丟失的β細胞不能通過(guò)新生β細胞進(jìn)行補充，因為30歲以后胰腺細胞就不能進(jìn)行更新了。

　　2型糖尿病胰腺β細胞細胞數量是減少的，僅僅這些并不能給予充足的理由來(lái)解釋胰島素釋放功能受損。β細胞抑制劑的丟失在β細胞功能潛在缺陷中是否具有重要作用；β細胞數量減少的同時(shí)單個(gè)胰腺β細胞胰島素分泌量增加，是否能導致胰腺β細胞繼續減少，目前這些問(wèn)題都沒(méi)有得到解決。

　　相較于β細胞的數量，闡明胰腺β細胞的功能具有重要意義，據此可以發(fā)現新的藥物來(lái)保存β細胞功能，改善糖耐量狀態(tài)。

　　盡管好的研究比較少，但是α細胞分泌胰高血糖素功能失調，表現為空腹胰高血糖素水平升高，不能抑制進(jìn)食后胰高血糖素分泌，從而出現高血糖。α細胞調節功能失調是原發(fā)還是繼發(fā)于β細胞功能異常，目前還不清楚。

　　然而，胰島血流中有β細胞、α細胞及分泌生長(cháng)抑素的δ細胞，高濃度的胰島素水平可以抑制α細胞的分泌。其它β細胞產(chǎn)物，如鋅、γ-氨基丁酸或者谷氨酸鹽，可能也參與胰高血糖素的調節。如果能夠減少胰高血糖素釋放，或者削弱其功能，從而降低血糖，這是一種可選的降糖方案。

　　腸道和大腦

　　胃腸道分泌多種多樣的肽類(lèi)物質(zhì)，但不是所有的肽類(lèi)物質(zhì)都直接參與營(yíng)養素調節。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素樣多肽（GIP），被認為是腸降血糖素，作用于胰島。

　　GLP-1更為重要，它不僅作用于β細胞促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)還作用于α細胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受損和2型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般沒(méi)有明顯的差異。但是進(jìn)食后β細胞對GLP-1的應答存在缺陷，在一定條件下，持續輸注GLP-1后這種應答反應明顯增強。

　　β細胞對很多促分泌物質(zhì)存在總體應答缺陷，這些物質(zhì)包括磺脲類(lèi)降糖藥、氨基酸和β腎上腺素能受體激動(dòng)劑，對GLP-1的應答缺陷與此模型相一致。

　　不論是在健康人群還是2型糖尿病人群（進(jìn)餐時(shí)他們的胰高血糖素分泌被抑制的不夠充分），GLP-1直接作用于α細胞從而抑制胰高血糖素的釋放，β細胞產(chǎn)物也可以導致胰高血糖素釋放，這種機制的影響目前還不是很清楚。有研究報道，減肥手術(shù)后GLP-1的濃度升高，使治療后的許多益得以闡明，尤其2型糖尿病人群。不過(guò)，手術(shù)后血糖水平下降，GLP-1不是唯一的降糖機制。

　　膽汁酸在調節葡萄糖代謝過(guò)程中也具有重要作用。是重要的法尼酯X受體（FXR）內源性腺體，受體激活后，引起成纖維細胞生長(cháng)因子19（FGF19）釋放。膽汁酸也能夠激活腸道L細胞上面的G蛋白偶聯(lián)的膽汁酸受體1，促進(jìn)GLP-1分泌。

　　持續向十二指腸輸注膽汁酸，血清FGF19水平增加，呈劑量依賴(lài)性，而對GLP-1和膽囊收縮素的分泌影響很小。FGF19具有胰島素樣的作用（促進(jìn)糖原和蛋白質(zhì)的合成，抑制糖異生），膽道系統在調節葡萄糖穩態(tài)過(guò)程中的作用還沒(méi)有充分認識。

　　腸道菌群在2型糖尿病的病理生理過(guò)程中也發(fā)揮著(zhù)重要的作用。腸道菌群的遺傳信息是人類(lèi)的100多倍之多，共同構成人類(lèi)宏基因組學(xué)。許多腸道微生物分泌的物質(zhì)功能遠遠超出了宿主基因組的功能，因此在人體生理學(xué)中發(fā)揮著(zhù)重要的作用。這些腸道菌群在很多疾病的發(fā)生中起著(zhù)重要作用（比如，肥胖和2型糖尿病），盡管引起人類(lèi)代謝改變的細菌種類(lèi)還不清楚。

　　其中兩項研究通過(guò)測定糞便樣本中菌群的變化，發(fā)現腸道菌群功能的改變可能和2型糖尿病的發(fā)生直接相關(guān)。然而，宏基因組標志物在不同人群中表現不一，提示它們預測糖尿病發(fā)生的能力可能不同。

　　最近的一項研究，把體型偏瘦人群的腸道菌群注入到代謝綜合征患者的腸道內，6周后，代謝綜合征人群胰島素敏感性發(fā)生了改變。最后，不同的腸道菌群可能影響到不同營(yíng)養素吸收，因為人類(lèi)的糞便菌落可以在短期內受到攝入的營(yíng)養素影響。

　　中樞神經(jīng)系統是代謝調節的另一個(gè)重要因素。交感和副交感神經(jīng)系統，通過(guò)傳入神經(jīng)，或者間接通過(guò)循環(huán)系統，影響胰島素胰高血糖素釋放及肝糖產(chǎn)生，從而調控血糖水平。迷走神經(jīng)對于胰島調節非常重要，如果切斷了迷走神經(jīng)，胰島素分泌就會(huì )受到損傷。

　　下丘腦是一個(gè)重要的整合器，去除小鼠的下丘腦，胰腺β細胞功能失調，出現高胰島素血癥。下丘腦還能夠通過(guò)加強胰島素、葡萄糖和脂肪酸的作用，促進(jìn)肝糖生成。

　　胰島素在肝臟的功能對于體重的調節也很重要，胰島素活性下降容易誘發(fā)肥胖發(fā)生。給予嚙齒類(lèi)動(dòng)物高脂飲食后，炎癥誘發(fā)的神經(jīng)損傷迅速出現。對肥胖和消瘦的人群進(jìn)行影像學(xué)檢查，發(fā)現這兩類(lèi)人群的下丘腦結構發(fā)生了改變，這與肥胖人群發(fā)生神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生相一致。最后，大腦時(shí)鐘基因的表達對于晝夜節律形成非常重要；睡眠成為研究的熱點(diǎn)，因為睡眠的晝夜模式和睡眠質(zhì)量對于代謝過(guò)程具有重要影響。

　　全身和胰島炎癥

　　肥胖通常表現為全身炎癥狀態(tài)，臨床前的證據表明胰腺β細胞功能障礙和全身炎癥狀態(tài)相關(guān)。全身炎癥的標志物為C反應蛋白（CRP）及其上游調節因子白介素6（IL-6），橫斷面研究表明這兩個(gè)炎癥因子和胰島素敏感性及β細胞功能有關(guān)。生活方式改變和藥物治療能夠改善炎癥狀態(tài)，還能夠改善2型糖尿病患者的胰腺功能。

　　炎癥對β細胞的直接作用就是激活了胰島內免疫反應。葡萄糖、脂肪酸促進(jìn)胰島分泌IL-1β，天然產(chǎn)生的拮抗劑（尤其是IL-1受體拮抗劑）平衡和調節IL-1β細胞對胰島和其它組織的作用。2型糖尿病患者血液循環(huán)中IL-1β和IL-1受體拮抗劑水平是升高的，IL-1受體拮抗劑開(kāi)始治療后血清IL-1β和IL-1受體拮抗劑水平下降，胰島炎癥減輕、β細胞功能得以改善。

　　脂肪組織增多和活化的巨噬細胞堆積相關(guān)，巨噬細胞活化后可以表達幾種促炎基因，包括可以在局部損傷胰島素信號通路的細胞因子（如TNF-α）。前反饋也發(fā)揮著(zhù)重要的作用，轉錄因子激活后，導致產(chǎn)生更多的促炎細胞因子。

　　當細胞因子產(chǎn)生足夠多時(shí)，就釋放到循環(huán)中，這樣細胞因子可以對遠隔部位（比如肝臟和骨骼肌）發(fā)揮作用，加重胰島素抵抗。相似的過(guò)程也可發(fā)生在肝臟枯否細胞（常駐巨噬細胞）和募集的巨噬細胞。下丘腦炎癥可以導致中樞性瘦素抵抗和體重增加。

　　展望：遺傳學(xué)、表觀(guān)遺傳學(xué)和組學(xué)研究

　　盡管對于2型糖尿病的遺傳學(xué)有了很大的進(jìn)步，但是還有很多需要進(jìn)一步研究。遺傳和環(huán)境因素如何相互作用，促進(jìn)了胰腺β細胞進(jìn)行性喪失，目前還不清楚。環(huán)境因素和高血糖共同導致DNA表觀(guān)遺傳學(xué)和組蛋白改變，因此涉及到2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的器官基因表達被修飾，包括β細胞在內。

　　這些改變能夠增加2型糖尿病的患病風(fēng)險，能否加速疾病進(jìn)展，這是很有意義的研究。最后，由于只有一小部分2型糖尿病患者患病風(fēng)險歸因于已經(jīng)明確的基因位點(diǎn)，因此尋找稀少基因位點(diǎn)變異的方法比如外顯子測序法，可能會(huì )提供額外的間接和可能的治療方案。

　　所謂的組學(xué)（例如代謝組學(xué)、脂類(lèi)組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)和轉錄組學(xué)）主要利用群體研究的方法來(lái)研究細胞和人體成分方法。把這些方法整合在一起使用，可以更好的理解2型糖尿病發(fā)病機制，及不同的降糖藥反應的異質(zhì)性。代謝和脂類(lèi)組學(xué)的研究表明，支鏈氨基酸和芳香族氨基酸的增加和肥胖及2型糖尿病相關(guān)。

　　此外，具有高濃度特異性葡萄糖、氨基酸和脂肪酸的患者，和低濃度的其它氨基酸和脂肪酸，經(jīng)過(guò)7年的隨訪(fǎng)，2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險增加。這些基本標志物是部分還是全部，和遺傳因素、飲食因素或者腸道菌群的作用相關(guān)，目前還不明確。

　　長(cháng)遠來(lái)看，這些新的方法可以鑒別出新的基因和代謝指標；確立胰腺β細胞和胰島素敏感組織之間反饋環(huán)的介質(zhì)，可以通過(guò)這些評估獲得這種介質(zhì)詳細的水平，而且有助于闡述疾病的異質(zhì)性。而且，這些評估方法能夠彌補治療的不足，并且促進(jìn)治療2型糖尿病代謝環(huán)境失調的最好方法的出現，這種代謝環(huán)境不僅包括血糖，還包括脂肪酸和氨基酸。

　　2型糖尿病的治療

　　口服和注射藥物：已有的知識、經(jīng)驗教訓和對未來(lái)的影響

　　2型糖尿病發(fā)病率增加，導致出現了許多新的安全降糖的方法。這些治療的目的是降低高血糖，盡可能的使血糖接近正常水平，預防并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

　　盡管由于藥物副作用或者治療效果不佳，一部分治療方案并未取得成功，但是也有幾個(gè)非常不錯的公認的研究，并被廣泛應用。不過(guò)，不同的個(gè)體對藥物的反應可能明顯不同，主要是由于2型糖尿病發(fā)病過(guò)程中存在的自然異質(zhì)性。

　　通過(guò)胃腸道發(fā)揮作用的藥物

　　通過(guò)胃腸道發(fā)揮作用的藥物包括α-糖苷酶抑制劑，通過(guò)延緩糖水化合物在胃腸道降解抑制葡萄糖的吸收；普蘭林肽，減慢胃排空的速度，延緩葡萄糖的吸收；膽汁酸結合樹(shù)脂，考來(lái)維綸減少膽固醇吸收，修飾胃腸道分泌的能夠降低葡萄糖水平肽類(lèi)物質(zhì)。

　　腸促胰素（GLP-1）相關(guān)的藥物主要是模擬或者增強腸道細胞分泌的GLP-1和GIP的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑是一種半衰期比GLP-1長(cháng)的肽類(lèi)，二肽基肽酶4（DPP4）在體內主要是快速降解GLP-1和GIP，DPP4抑制劑可以阻斷DPP4的作用。改善腸促胰素類(lèi)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)的研究仍在研究之中，研究目的是減少藥物用量并改善血糖。

　　持續大劑量的GLP-1靜脈輸注能使血糖正常，和皮下注射相比，惡心、嘔吐不良發(fā)生率更低，而這些副作用在單次給藥時(shí)比較明顯，影響血糖水平正常化，目前這種機制還未充分明確。

　　新的藥物能否進(jìn)一步改善血糖控制水平，減少惡心、嘔吐等副作用，目前還不清楚。除了能夠明確的改善血糖水平，腸促胰素類(lèi)藥物還能夠保護心血管系統，盡管有2個(gè)干預性研究顯示中性結果。曾有研究報道腸促胰素類(lèi)藥物能夠增加急性胰腺炎的發(fā)病風(fēng)險，這項研究是基于具有內在偏倚的藥物安全監視和行政管理數據庫而得出的結論。

　　最近，關(guān)于GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑引起胰腺惡性病變的投訴相對較多。這是基于一個(gè)小樣本腦死亡器官捐贈者的組織學(xué)研究結果，這項研究中幾個(gè)關(guān)鍵性變量和對照組比較前沒(méi)有進(jìn)行匹配。重要的是，盡管出版社也收到報告，他們在對歐洲藥品管理局數據進(jìn)行充分評估后，指出支持胰腺癌和藥物之間因果關(guān)系證據不足。

　　鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑

　　腎臟可以濾過(guò)和重吸收葡萄糖，還能通過(guò)糖異生生成葡萄糖。一般來(lái)講，腎臟葡萄糖最大濾過(guò)量小于重吸收的量，因此尿中幾乎檢測不到葡萄糖。SGLT2可以從尿液中重吸收葡萄糖，根據這一原理研發(fā)了SGLT2抑制劑，增加尿葡萄糖排泄量。達格列凈和坎格列凈是最近上市的兩個(gè)新藥，其它類(lèi)似藥物還處于臨床試驗階段。

　　SGLT2抑制劑能夠有效地降低血漿葡萄糖濃度、體重和血壓。不過(guò)，接受SGLT2抑制劑治療的人群尿中葡萄糖濃度增加，導致這類(lèi)人群生殖器霉菌感染的發(fā)生率增加了5倍，40%感染發(fā)生在下尿道；這些藥物引起血清LDL-C和HDL-C膽固醇水平輕度升高，具體機制不清楚。

　　由于感染風(fēng)險增加及潛在的心血管疾病風(fēng)險（如果LDC-C的改變大HDL-C的改變），這種藥物很可能不被患者和衛生保健人員所接受。評價(jià)這類(lèi)藥物心血管安全性的長(cháng)期研究目前正在進(jìn)行。

　　通過(guò)中樞神經(jīng)系統發(fā)揮作用的藥物

　　盡管大腦對于糖代謝的調節至關(guān)重要，但是研發(fā)出作用于中樞神經(jīng)系統的降糖藥物還是比較困難。多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭是唯一批準用于降糖的藥物，可使生理節律重建。

　　生理節律的形成很大程度上取決于時(shí)鐘基因，這類(lèi)基因在中樞和外周組織表達，并影響到和代謝相關(guān)的幾個(gè)器官和系統。通過(guò)中樞神經(jīng)系統發(fā)揮作用的降糖藥物，主要是通過(guò)減少食物攝入量和體重來(lái)降糖的，比如GLP-1受體激動(dòng)劑，如果能夠通過(guò)血腦屏障，則它能夠有效的降低體重。

　　改造后的胰島素

　　近些年，胰島素治療取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，從動(dòng)物胰島素到人胰島素制劑。對胰島素進(jìn)行修飾，改變其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，使其作用更快（更好的模擬餐后胰島素的作用）或者作用時(shí)間更長(cháng)，每日注射的次數更少，注射劑量更為靈活。

　　與甘精胰島素相比，得谷胰島素（在皮下形成可溶性多聚六聚體）作用時(shí)間更久，血糖控制相似，夜間低血糖更少，目前已經(jīng)在歐洲及好幾個(gè)國家獲得審批。不過(guò)，美國食品藥品管理局對其心血管安全性進(jìn)行質(zhì)疑，在考慮重新獲得審批前，要求有心血管安全方面的研究。

　　另一種作用時(shí)間比較長(cháng)的胰島素還在研究之中，這種胰島素耦合聚乙二醇從而延緩其吸收和清除。是一種高濃度的胰島素（500IU/ml），在部分胰島素抵抗的人群非常實(shí)用；目前有大規模的臨床試驗正在進(jìn)行，主要觀(guān)察這種胰島素一天注射2-3次的效果。

　　比較有興趣的研究領(lǐng)域，包括胰島素其它使用途徑。盡管吸入性胰島素是胰島素歷史上一個(gè)大變革，但是實(shí)際在臨床應用還是存在很大困難，由于導致肺癌風(fēng)險增加，這種用藥方法也就終止了。口服胰島素也受到挑戰，要避免腸道分泌物對其破壞，同時(shí)要保證從腸道吸收入血的胰島素量。

　　隨著(zhù)降糖方案不斷出現，但這些方案都是迅速降糖。正在研發(fā)的所謂智能胰島素，降糖作用是依賴(lài)于葡萄糖周?chē)h(huán)境。當血糖濃度升高時(shí)，這種胰島素活性增強；升高的血糖和糖基化的胰島素和植物凝集素競爭性結合，因此釋放出胰島素，如果血糖濃度低于正常水平時(shí)，這種情況不會(huì )發(fā)生。

　　這項技術(shù)還在研發(fā)之中，如果成功了，那么將會(huì )為臨床提供一個(gè)非常有意義的治療方案。將胰島素修飾為肝臟選擇性的胰島素分子，目前也在研究之中。

　　未來(lái)大部分未經(jīng)測試的領(lǐng)域的發(fā)展

　　治療和預防：臨床試驗的目的和結局

　　目前情況

　　1998年，具有劃時(shí)代意義UKPDS試驗的研究者們認為，改善血糖控制可以降低初發(fā)2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥。早期分析的結果并沒(méi)有顯示大血管疾病能夠明顯獲益，因此后續4個(gè)大型的干預試驗進(jìn)一步評估強化降糖對心血管事件的影響。ACCORD、VADT和ORIGIN研究中主要使用胰島素降糖，而ADVANCE研究用的是磺脲類(lèi)降糖藥格列齊特。

　　這幾個(gè)研究沒(méi)有一個(gè)研究表明強化降糖能夠減少心血管事件，而且易感人群還有可能出現不良事件。ACCORD研究表明，病程長(cháng)、強化治療之初血糖控制差的患者，是強化治療發(fā)生不良結局風(fēng)險最高的人群，這類(lèi)患者不應該迅速降低高血糖。和UKPDS研究結果相似，ACCORD研究表明改善血糖控制可以減少微血管病變的發(fā)生；不過(guò)這些陽(yáng)性結果還要和強化治療的潛在風(fēng)險及心血管事件相平衡。

　　ADVACE研究結果也表明血糖控制良好，減少微血管并發(fā)癥，改善了大部分腎臟病變的預后（尤其是微量白蛋白尿的減少）。ORIGIN研究沒(méi)有發(fā)現甘精胰島素可以增加癌癥風(fēng)險，盡管藥物安全監視的研究認為胰島素可以導致癌癥的發(fā)生。

　　研究沒(méi)有發(fā)現胰島素治療可以引起癌癥發(fā)生，甘精胰島素治療的2型糖尿病患者的血樣分析，表明和低精蛋白鋅胰島素作用機制一樣，都是激活了胰島素受體A和B，并沒(méi)有增加IGF-1受體信號通路。

　　因此，基于以上5個(gè)獨立研究的結果分析，強化血糖控制可以明顯減少糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生，但是并不能減少心血管事件發(fā)生，在嚴重的2型糖尿病患者，強化治療甚至是有害的。兩個(gè)薈萃分析的結果得出了相似的結論。心血管事件結局的差異強調了血糖控制個(gè)體化的需要，正如ADA和EASD關(guān)于2型糖尿病治療指南所推薦的那樣。

　　處理伴隨的心血管疾病危險因素（例如LDL-C膽固醇和血壓）更為有效，這和在Steno2研究中的多種治療方法相一致，Steno2研究顯示即使已經(jīng)停止降糖、降壓和降脂治療后，微血管和大血管病變的發(fā)生率仍顯示持續下降。

　　改變生活方式可以減輕體重，因此生活方式改變一直是2型糖尿病重要治療手段，LOOKAHEAD試驗就是研究體重下降（強化生活方式干預）對于心血管事件的影響。

　　隨訪(fǎng)10年，發(fā)現盡管體重有了不同程度的下降，心血管事件的危險因素（包括血壓和血脂）得到改善，但是與予以支持和教育治療糖尿病患者（對照組）相比，生活方式的改變并不能減少心血管事件的發(fā)生。這種結果可能是因為參與試驗的兩組人群都對相關(guān)的風(fēng)險因素進(jìn)行了干預治療。ACCORD研究結果與此相似。

　　LookAHEAD研究的其它幾項結果也比較有價(jià)值。首先，和對照組相比，體重下降組人群糖尿病更容易達到部分或者完全緩解，需要的降糖藥物更少，血糖控制得更好，而且HbA1c更容易控制在7%以下。盡管體重下降和其它藥物治療，但是治療組和對照組仍出現了相似糖尿病進(jìn)程，也就是說(shuō)糖化血紅蛋白不斷在升高。

　　其次，生活方式改變可以減慢糖尿病腎病的進(jìn)程。最后，其它和更好的生活質(zhì)量相關(guān)的健康事件，如睡眠呼吸暫停和死亡率得到改善。

　　2型糖尿病患者進(jìn)行強化生活方式是有益的，不幸的是心血管事件并沒(méi)有受益，這是2型糖尿病壽命短的主要原因。由于β細胞功能逐漸下降，因此2型糖尿病是一個(gè)進(jìn)展性疾病。新藥能否延緩β細胞功能衰退從而使血糖得到持久的控制？

　　ADOPT研究入選人群為新發(fā)的或者沒(méi)有經(jīng)過(guò)治療2型糖尿病患者，分別給予4年的單藥降糖治療：格列苯脲、二甲雙胍或者羅格列酮。格列苯脲在降糖之初具有最大的降糖效果，但是總體持久的血糖控制確實(shí)最差的。另外兩個(gè)藥開(kāi)始的降糖療效弱于格列苯脲，降糖作用最持久的是羅格列酮，降糖作用中等的是二甲雙胍，這與β細胞功能相關(guān)的。

　　最近出現的新藥能否使血糖得到長(cháng)期持續穩定的控制還需要進(jìn)一步驗證。研究資料表明腸促胰素治療的患者，胰腺功能得到改善，但是數據相對比較少。

　　空腹血糖受損和糖耐量異常人群是2型糖尿病高危人群，因此如何延緩疾病進(jìn)展，主要是針對這些人群。幾個(gè)研究關(guān)于生活方式改善和藥物治療可以延緩進(jìn)展為糖尿病的研究，結果表明，在改善胰腺β細胞功能方面，生活方式改變比任何一種降糖藥都更有效，不過(guò)除外噻唑烷二酮類(lèi)藥物。

　　后續的延長(cháng)隨訪(fǎng)試驗顯示，這部分人群進(jìn)行生活方式干預后，可以持續10年或者更久的受益，減少了發(fā)展為嚴重視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險。DPP研究中，干預治療階段，受試者空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖控制在正常范圍，減少了糖尿病發(fā)病率，這些都得益于β細胞功能的改善。

　　由此引發(fā)的問(wèn)題是，到底是干預治療改變了糖尿病的自然進(jìn)程，還是早期治療掩蓋了糖尿病的進(jìn)程？DPP研究中的曲格列酮和ORIGIN研究中的甘精胰島素組，干預治療所帶來(lái)的好處在停藥后仍然存在。盡管干預治療可以延緩糖尿病的發(fā)生，但是目前還沒(méi)有一個(gè)預防性治療的藥物得到正式認可。最后，2型糖尿病主要影響的人群是成人，但不幸的是年輕人群開(kāi)始增多。

　　兒童2型糖尿病的發(fā)病機制主要是胰腺β細胞功能的喪失，在新診斷的人群中，剩余的β細胞功能多少決定了血糖控制水平。

　　TODAY研究主要是觀(guān)察生活方式和藥物對病程小于1年的糖尿病患者的影響，研究發(fā)現羅格列酮、二甲雙胍聯(lián)合組血糖水平控制的最佳，二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預組并不比單獨二甲雙胍治療組血糖控制的更好。年輕人的糖尿病似乎要比成人更為嚴重，干預治療的效果不一，是β細胞功能改善的結果。

　　對TODAY研究數據進(jìn)一步分析發(fā)現，年輕的2型糖尿病患者，血脂、血壓異常很常見(jiàn)，而且隨著(zhù)病程進(jìn)展逐漸惡化。隨著(zhù)病程進(jìn)展，微量白蛋白尿和視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率都是增加的，而并發(fā)癥的嚴重程度和血糖控制水平相關(guān)。

　　這些結果提供了更為深刻的見(jiàn)解，當然需要進(jìn)一步的研究，以便更好的治療青少年2型糖尿病。希望將來(lái)有更好的替代藥物出現，因為青少年糖尿病發(fā)生率增加，隨著(zhù)病程的延長(cháng)和并發(fā)癥發(fā)展，將會(huì )對其生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

　　將來(lái)需要做什么？

　　有幾個(gè)研究在研究結束時(shí)，繼續隨訪(fǎng)觀(guān)察發(fā)展為2型糖尿病的結局。DPP研究中，由糖耐量受損到糖尿病只用了6個(gè)月的時(shí)間；這使得我們對于糖尿病微血管病變和大血管病變的自然進(jìn)程有了更好的理解，有助于我們明確診斷糖尿病之前是否出現了這些并發(fā)癥（如視網(wǎng)膜病變）。

　　DPP和LookAHEAD研究都顯示患者出現縱向認知功能下降，這一結果使我們需要更加深入的研究尚未被充分認識的血糖相關(guān)的不良結局。

　　參與ORIGIN、ADVANCE和TODAY研究的受試者接受被動(dòng)隨訪(fǎng)，如果發(fā)現血糖水平改善后對血管疾病產(chǎn)生有利的影響，到時(shí)候就像1型糖尿病DCCT和UKPDS后續研究的一樣，把結果公布出來(lái)。血糖水平改善可以減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生，視網(wǎng)膜病變進(jìn)展較快可能和心血管疾病增加有關(guān)系，也許可以在這些研究中發(fā)現血糖對心血管事件的有益作用。

　　降糖藥物的心血管事件的安全性是藥物審批時(shí)必要條件，大規模的關(guān)于腸促胰素和SGLT2抑制劑治療研究在進(jìn)行中。SAVORTIMI53和EXAMINE研究結果并沒(méi)有發(fā)現DPP4抑制劑沙格列汀和阿格列汀增加心血管事件的風(fēng)險。接受GLP-1受體激動(dòng)劑和DPP4抑制劑治療能否引起急性胰腺炎和胰腺癌，這些研究對其做了無(wú)偏評估。

　　盡管SAVORTIMI53和EXAMINE研究中發(fā)生胰腺相關(guān)事件的發(fā)生率很低，但是并沒(méi)有證據表明這其中任何一種藥物可以導致事件顯著(zhù)增加。其中一個(gè)長(cháng)期研究直接比較DPP4抑制劑和格列美脲，進(jìn)一步研究磺脲類(lèi)降糖藥物是否增加心血管疾病的風(fēng)險，這個(gè)問(wèn)題已經(jīng)被討論了40年之多。

　　此外，這些研究也給我們提供了關(guān)于腸促胰素能否保護心血管疾病的證據，就像關(guān)于2期和3期臨床研究的薈萃分析表明的一樣。最后，盡管這些研究并沒(méi)有進(jìn)行特異性的設計，但是這些研究給我們提供了依據，腸促胰素類(lèi)藥物和SGLT2治療能夠提供持久的血糖控制。

　　其它的還需要什么？目前的治療方案比早期的方案更為靈活，在2型糖尿病的治療藥物選擇和治療目標上更為人性化，還有一個(gè)重要的問(wèn)題就是除了二甲雙胍外還有什么藥可以替代。目前治療方案的制定主要是基于制藥公司贊助的研究結果，這些研究很少進(jìn)行頭對頭藥物的研究，一般研究時(shí)間都比較短。

　　GRADE研究是在二甲雙胍治療基礎上，隨訪(fǎng)7年，頭對頭的比較磺脲類(lèi)的降糖藥格列美脲、DPP4抑制劑西格列汀、GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽和基礎胰島素甘精胰島素的療效。并對治療的副作用、心血管風(fēng)險因素、生活質(zhì)量、藥物耐受性、成本收益比及對四種降糖藥物治療的反應或者治療失敗的基因表型。這種結果和受試者的基因型為進(jìn)一步研究疾病基因型提供更為準確的個(gè)體化治療方案。GRADE研究并沒(méi)有顯示，治療開(kāi)始就藥物聯(lián)合降糖比傳統的逐級加藥方法更好。

　　目前的治療方法并不能預防或者延緩β細胞功能喪失，急需相應藥物。RISE研究是一個(gè)可行性的研究，選用三種不同治療方案，評估藥物或者手術(shù)治療對β細胞功能的影響，入選人群包括糖耐量受損和新診斷的糖尿病患者，包括糖尿病兒童或者成人。

　　分到藥物治療組的兒童和成人患者連續治療12個(gè)月，采用先進(jìn)的檢測方法分別測定基線(xiàn)、藥物治療結束時(shí)及藥物洗脫后3個(gè)月的胰島素敏感性和β細胞功能。成人組分為二甲雙胍單藥治療、甘精胰島素和利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療，并和安慰劑組相比較，兒童患者僅用到前兩個(gè)藥。接受外科手術(shù)的患者和單用二甲雙胍的患者進(jìn)行比較，比較的指標是隨訪(fǎng)的24個(gè)月兩組體重下降幅度。

　　外科手術(shù)主要目的是減輕體重，改善血糖水平，降低心血管事件和死亡率，曾認為手術(shù)帶來(lái)的益處遠遠超越了體重下降本身。這些假設基于SOS的研究結果，該研究的受試者并非隨機分組，且對照組隨時(shí)進(jìn)行匹配，接受傳統治療，且基線(xiàn)人群特征有幾點(diǎn)也不一樣。

　　因此急需隨機對照研究，評估手術(shù)和非手術(shù)治療對于體重的影響；所謂的代謝手術(shù)的長(cháng)期研究，重點(diǎn)是糾正代謝紊亂，而不是僅僅減輕體重（減肥手術(shù)的目的）；還需要明確手術(shù)能否延緩或者阻止糖尿病進(jìn)程，代謝手術(shù)出現的相關(guān)并發(fā)癥是否會(huì )影響手術(shù)推廣。能夠區分單純的胃捆扎術(shù)和復雜的胃旁路手術(shù)的利與弊。

　　結論

　　30年前，Asmal和Marble曾講到：近30年雖然糖尿病口服降糖藥唾手可得，但是它們在糖尿病治療中的作用及作用的精確模式還沒(méi)有被充分認識，并存在爭議。30年后，醫生和研究者對于2型糖尿病的發(fā)病機制有了很大的了解，如何合理有效的利用現有治療方案，盡管這些藥物的作用模式已經(jīng)有了很大的理解。

　　未來(lái)30年，我們希望出現新的理論和治療手段，減少2型糖尿病的危害。不是僅通過(guò)藥物或者非藥物聯(lián)合更有效治療2型糖尿病，更是通過(guò)疾病的預防和發(fā)現新的治療方法直接作用其并發(fā)癥。