二甲雙胍——2型糖尿病的經(jīng)典降糖藥物，近年來(lái)，被發(fā)現多種超越糖尿病領(lǐng)域的新用途。除了其份內的降糖作用外，研究者陸續發(fā)現二甲雙胍跨界發(fā)揮了很多意想不到的作用：改善多囊卵巢綜合征、改善腸道菌群、逆轉肺纖維化、減肥作用、抗衰老、抗癌、預防霧霾引起的炎癥、治療部分自閉癥、協(xié)助戒煙、逆轉認知障礙、心血管保護作用、治療脫發(fā)等等。

夸張地說(shuō)，“只有你想不到，沒(méi)有二甲雙胍做不到的！”種種功效可謂五花八門(mén)，這名老牌降糖猛將搖身一變，極富戲劇性地成為了醫學(xué)界的“當紅炸子雞”，普羅大眾心目中無(wú)所不能、包治百病的神藥。這些基礎研究或早期臨床研究顯示二甲雙胍的某些功效，毫不意外地會(huì )引起自媒體的競相轉發(fā)追捧，千千萬(wàn)萬(wàn)患者聞風(fēng)而動(dòng)甚至對醫生的醫療決策產(chǎn)生影響。

今年9月5日國際著(zhù)名的學(xué)術(shù)期刊JAMAOncology（影響因子高達22.4分）在線(xiàn)發(fā)表了一篇關(guān)于二甲雙胍聯(lián)合EGFR-TKI治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的研究。

研究一經(jīng)報道，即刻引起了廣泛關(guān)注。國內某公眾號發(fā)布的研究解讀在短短24小時(shí)內閱讀量突破6萬(wàn)。該研究聲稱(chēng)，在初診為晚期NSCLC且伴有EGFR敏感突變的非糖尿病患者中，聯(lián)合使用二甲雙胍能顯著(zhù)提高EGFR-TKI的有效率（ORR），并延長(cháng)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）[1]。這個(gè)結果對廣大肺癌患者來(lái)說(shuō)不啻是“久旱逢甘霖”！

使用EGFR-TKI治療的晚期肺癌患者，聯(lián)合價(jià)格便宜、副作用小、安全可及的二甲雙胍后，中位無(wú)疾病生存時(shí)間延長(cháng)了3.2個(gè)月，總生存時(shí)間延長(cháng)了14.2個(gè)月。這一結果給患者帶來(lái)的獲益可謂超過(guò)了很多價(jià)格昂貴的聯(lián)合治療方法！作為研究了二甲雙胍十余年的研究者，我們非常希望看到這樣的結果！

但是，興奮之余，我們仔細梳理了同領(lǐng)域類(lèi)似研究的結果，并深入咀嚼墨西哥這項研究的細節。令我們感到意外的是，這項研究的設計、執行和數據質(zhì)量均存在非常大的漏洞。鑒于JAMAOncology的影響力，這項研究的結論極有可能會(huì )對臨床醫生的臨床決策產(chǎn)生深遠的影響。因此，我希望媒體和醫患都能冷靜思考并仔細解讀這一結果。

首先，這項來(lái)自于墨西哥國立癌癥研究所的報道宣稱(chēng)這是全球首個(gè)在上述人群中進(jìn)行的有關(guān)二甲雙胍抗癌療效的前瞻性研究（研究于2016年在ClinicalTrials.gov注冊，NCT03071705），但無(wú)論是在研究注冊時(shí)間，還是發(fā)表時(shí)間上，真正的全球首個(gè)前瞻性研究是來(lái)自于我們中國，這個(gè)EGFR敏感突變比例最高的國度（研究于2013年5月在ClinicalTrials.gov注冊，NCT01864681；于2019年8月14號在線(xiàn)發(fā)表于ClinicalCancerResearch）。

更為關(guān)鍵的是，我們中國團隊的這一研究設計更為合理、執行更為嚴格（多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照），但得到的結果卻與上述研究截然相反：二甲雙胍聯(lián)合吉非替尼相比于安慰劑聯(lián)合吉非替尼并未帶來(lái)臨床上的獲益，反而顯著(zhù)增加了腹瀉等不良反應。

墨西哥國立癌癥研究所的這項報道是一個(gè)開(kāi)放性、隨機對照研究，評估了初診EGFR敏感突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI聯(lián)合二甲雙胍治療或EGFR-TKI單藥治療的療效及安全性。研究的隨機設計采用簡(jiǎn)單隨機，按照1∶1的比例進(jìn)行分配。然而，有一個(gè)細節引起了我們的注意，研究者在2018年ASCO年會(huì )上投稿的摘要中納入了116例患者，其中EGFR-TKI聯(lián)合二甲雙胍組49例，EGFR-TKI單藥組67例，兩組的患者數量上出現了較大差異；

而在隨后2018年ASCO會(huì )議期間公布的壁報上，研究總共納入139例患者（這一樣本量與后續JAMAOncology全文發(fā)表的數據一致）。鑒于A(yíng)SCO的摘要投稿截止日期為2018年2月13號，壁報的上傳截止時(shí)間為2018年4月30號，這也就意味著(zhù)在短短的2個(gè)月之內，研究新納入了23例患者進(jìn)行分析，且其中20例被分配到了二甲雙胍組，而僅僅3例被分配到了EGFR-TKI單藥治療組（圖1,2）。

這一紕漏是否是由于隨機分配或隨機隱匿被破壞所導致？或者說(shuō)研究其實(shí)從未執行隨機分配原則？隨機對照研究（RCT）研究的精髓恰恰就體現在“隨機對照”這一核心原則上，如果隨機被破壞，研究結論的可信度自然無(wú)從談起。

除了研究的設計和執行方面的問(wèn)題以外，墨西哥研究數據的可靠性也存在很多值得商榷之處。首先，EGFR-TKI單藥治療組的ORR、PFS、OS分別為54.3%、9.9個(gè)月和17.5個(gè)月，這一結果與既往EGFR-TKI的經(jīng)典RCT研究有非常大的差異（表1），尤其是對照組的ORR及OS數據顯著(zhù)地低于上述歷史數據。墨西哥團隊將其歸因為基線(xiàn)期患者腦轉移率較高（單藥組40%；

二甲雙胍組36.2%），且停藥后患者大多采用含鉑化療作為二線(xiàn)治療。首先，這一腦轉移比例是畸高的；同時(shí)，在既往EGFR-TKI經(jīng)典研究中，患者停藥后轉用化療屬于常規操作；聯(lián)合組（腦轉移患者占36.2%）能取得ORR、PFS和OS的全面改善，是說(shuō)明二甲雙胍對腦轉移有特殊作用嗎？因此我們認為其解釋非常牽強。那么，究竟是什么因素造成了此研究中EGFR-TKI單藥治療有效率和生存時(shí)間出現如此明顯的偏差，值得進(jìn)一步探究。

其次，這一研究納入了三種不同的EGFR-TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼，而文中并未對藥物選用原則進(jìn)行任何解釋?zhuān)谘芯吭O計上也并未按照藥物類(lèi)型作隨機分層，因此，研究組間的藥物分配比例存在很大風(fēng)險。比如，阿法替尼相比第一代EGFR-TKI在OS上存在差異，其在兩個(gè)治療組間使用比例的不平衡顯然會(huì )構成研究的一個(gè)混雜因素（單藥組42.9%；聯(lián)合組47.8%），尤其當在5名攜帶G719X突變的患者（使用阿法替尼對比第一代EGFR-TKI療效更好）全部被分配到聯(lián)合組的情況下。

此外，墨西哥團隊這項研究聲稱(chēng)，二甲雙胍組和EGFR-TKI單藥組的不良反應發(fā)生率并無(wú)明顯差異，然而根據其附件中以及2018年ASCO大會(huì )壁報中的數據，由于不能耐受二甲雙胍毒性而停藥的患者比例高達23.2%，劑量減半的患者達到34.8%，二者顯然自相矛盾。既往多項研究發(fā)現二甲雙胍會(huì )引起胃腸道不良反應，在剛剛提到的我們中國團隊的研究中，二甲雙胍聯(lián)合吉非替尼對比安慰劑聯(lián)合吉非替尼造成了更高比例的腹瀉（78.38%vs43.24%）[2]。

最后，墨西哥這項研究的亞組分析中（n=24），LKB1蛋白表達的缺失比例高達33%。通常來(lái)說(shuō)LKB1基因（又名STK11）致病變異會(huì )導致LKB1蛋白表達缺失。在晚期NSCLC中，LKB1基因變異與EGFR敏感突變基本被認為是互斥的[3]。

確實(shí)，我們通過(guò)分析TCGA、MSKCC及思路迪NSCLC數據可以看到，EGFR敏感突變陽(yáng)性的患者中，同時(shí)攜帶LKB1基因變異的比例分別為1.45%、7.69%、0.32%（表2）。相比之下，墨西哥研究的EGFR-LKB1共突變比例高得出奇。由此，我們可以推測這項研究納入的人群存在很大的選擇偏倚，勢必會(huì )使其研究結論的可靠性大打折扣。