隨著(zhù)醫學(xué)科技的不斷進(jìn)步，腫瘤診療已經(jīng)從經(jīng)驗醫學(xué)、循證醫學(xué)進(jìn)而邁入精準醫學(xué)時(shí)代。其中，伴隨診斷和靶向治療是實(shí)現腫瘤精準醫療的重要組成部分，通過(guò)對分子標志物的精確檢測可以為臨床提供更多有價(jià)值的醫學(xué)信息，幫助實(shí)現個(gè)體化醫療。

日前，在廈門(mén)舉辦的第二十一屆全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì )暨2018年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì )期間，羅氏診斷腫瘤精準醫療衛星會(huì )邀請到復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院大腸外科主任蔡三軍教授和上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授共同擔任主席，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院大腸外科副主任醫師彭俊杰教授和廣東省肺癌研究所副所長(cháng)張緒超教授就腫瘤分子標志物及其檢測技術(shù)在肺癌和結直腸癌領(lǐng)域的最新應用與進(jìn)展進(jìn)行了深入的分享與探討。

ctDNA檢測：結直腸癌從規范治療邁向精準治療

隨著(zhù)對診斷信息的要求日趨復雜與全面，可同時(shí)檢測多種標志物的一體化的檢測平臺（AllinOne）成為現今腫瘤精確診斷的發(fā)展主流方向。二代測序技術(shù)（NGS）在這方面的獨特優(yōu)勢為實(shí)現精準醫療提供了可能。

基于NGS平臺的ctDNA檢測是新興的液態(tài)活檢技術(shù)，可實(shí)現對腫瘤全基因圖譜的非侵襲性檢測，并具有樣本可及性高、可持續監測等特點(diǎn)，在腫瘤治療和管理全程中的每個(gè)階段都有潛在的應用價(jià)值，通過(guò)對基因組的分析可早期解析致癌的關(guān)鍵突變、指導治療選擇并監測耐藥突變，同時(shí)通過(guò)連續液體活檢對分子的定量分析，可提供療效監測、腫瘤負荷和預后評估等。

蔡三軍教授介紹道：“以結直腸癌為例，從患者的早期分子分型、臨床治療方案選擇到預測患者療效、監測耐藥突變，結直腸癌腫瘤分子生物標志物的應用（如KRAS、BRAF和MMR等）貫穿于患者的全程管理中，給予最可能獲益的患者以最合適的治療方案。”

研究顯示，隨著(zhù)腫瘤治療周期的增加，ctDNA與腫瘤負荷情況的一致性更佳，監測ctDNA水平有助于全面監控腫瘤變異情況，從而指導轉移性結直腸癌的治療決策[1]。ctDNA在II期結直腸癌預后預測方面也具有明確的價(jià)值，術(shù)后ctDNA陰性者復發(fā)風(fēng)險較術(shù)后陽(yáng)性患者明顯降低（HR=18），在臨床復發(fā)風(fēng)險較低的患者中，術(shù)后ctDNA陰性的預測價(jià)值更大（圖1）。

另?yè)l(fā)表于Nature的研究顯示，ctDNA在監測結直腸癌治療后關(guān)鍵基因突變擴增方面具有廣闊的應用前景：在西妥昔單抗（cetuximab）治療出現部分進(jìn)展前近10個(gè)月，ctDNA中KRAS突變位點(diǎn)水平即顯著(zhù)升高，其升高時(shí)間也較早（圖2）[2]。

彭俊杰教授指出：“相較傳統的CT、CEA等檢測手段，超高靈敏度ctDNA檢測方案能夠在更深層次發(fā)現分子水平的微小腫瘤負荷，同時(shí)完成腫瘤基因譜的鑒定，檢測結果與腫瘤組織檢測一致性高，可以起到檢測患者耐藥突變，監測患者病程發(fā)展，提示預后等作用，從而更早完成對于癌癥復發(fā)的預警并指導下一步治療策略。”

伴隨診斷：肺癌精準治療的第一步

作為一種與靶向藥物相關(guān)聯(lián)的體外診斷技術(shù)，“伴隨診斷”主要通過(guò)檢測人體內蛋白、突變基因的表達水平，識別最佳用藥人群來(lái)指導靶向治療，使患者獲得最大的生存益處。張緒超教授指出：“如今，肺癌分型已經(jīng)從組織學(xué)分型逐漸細分為基于驅動(dòng)基因的分子分型，國內外診療指南均一致推薦在診斷時(shí)對患者進(jìn)行驅動(dòng)基因檢測。EGFR突變類(lèi)型與EGFR-TKIs療效密切相關(guān)，使用EGFR-TKIs治療前必須以伴隨診斷方法檢測患者的EGFR狀態(tài)。”

cobas?EGFR突變檢測是幾乎所有主流EGFR-TKIs藥物在全球范圍內獲批的伴隨診斷。今年4月和8月，cobas?EGFRMutationTestv2已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于靶向藥泰瑞沙（TAGRISSO?）及易瑞沙（IRESSA?）一線(xiàn)伴隨診斷。

cobas?EGFRMutationTestv2是首個(gè)也是當前唯一一個(gè)獲得FDA批準既可使用組織也可使用血漿作為樣本的腫瘤檢測，并獲得多個(gè)大型國際多中心注冊臨床研究（如ENSURE，AURA2，AURA3，FLAURA等）及非注冊臨床研究（如FASTACT2，AarhusStudy，ASPIRATION，AURA等）采用并驗證。近日，該檢測也已獲得中國食品藥品監督總局批準用于非小細胞肺癌腫瘤組織樣本中EGFR基因突變檢測，而針對血漿樣本的適應證目前正在注冊中。

基于NGS的ctDNA檢測可實(shí)現動(dòng)態(tài)持續監測，覆蓋EGFR基因全部區域的同時(shí)亦可消除腫瘤異質(zhì)性，可應用于針對腫瘤耐藥機制的跟蹤、藥物療效的早期預測與腫瘤預后精準判斷。研究顯示，對于EGFRT790M突變陽(yáng)性的患者，以組織檢測作為參考，比較AS-PCR、ddPCR和NGS方法血漿檢測EGFR突變情況，NGS方法檢測EGFRT790M突變的靈敏度較AS-PCR及ddPCR高（圖3）[3]。

周彩存教授點(diǎn)評道：“先檢測、后治療，利用伴隨診斷指導靶向用藥是當前肺癌診療的最佳方案。臨床必須使用被批準與藥物配對、并且經(jīng)驗證的伴隨診斷來(lái)篩選最適合接受藥物治療的患者，從而提高患者受益，減輕患者負擔。除此之外，基于NGS的ctDNA檢測EGFR突變在肺癌靶向治療和后期動(dòng)態(tài)監測的臨床試驗數據漸趨成熟，也期望能夠早日應用于臨床。”