在歐美國家，以PD-1單抗為代表的免疫治療已經(jīng)改變了非小細胞肺癌（NSCLC）的治療現狀，成為無(wú)驅動(dòng)基因突變的NSCLC患者的一線(xiàn)治療藥物（單藥或聯(lián)合標準化療治療）。

今年在國內，首個(gè)PD-1單抗藥物獲批用于化療失敗后出現疾病進(jìn)展的NSCLC（二線(xiàn)治療）。但是因為PD-1單抗并非對所有患者都有效，所以哪些標志物能預測PD-1單抗治療療效是當前腫瘤免疫治療的一個(gè)大熱門(mén)話(huà)題，在這方面的研究也在全世界如火如荼的開(kāi)展。

FredHirsch教授是國際肺癌研究學(xué)會(huì )（IASLC）的前任首席執行官（CEO）。在其任職期間，FredHirsch教授牽頭開(kāi)展的旨在評估檢測PD-L1（預測PD-1單抗的生物標志物）各種檢測試劑一致性和互換性的BLUEPRINT（藍印）研究在腫瘤免疫治療領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大和深遠的影響，對于PD-1單抗的臨床應用及免疫治療的伴隨診斷的發(fā)展產(chǎn)生了無(wú)可替代的作用，具有里程碑意義。

2018年11月8日至10日，由國際肺癌研究學(xué)會(huì )舉辦的首屆亞洲肺癌大會(huì )（IASLCAsiaConferenceonLungCancer,IASCL-ACLC）在廣州舉行。會(huì )議期間FredHirsch教授與來(lái)自復旦大學(xué)附屬中山醫院胸部腫瘤和呼吸介入科的胡潔教授、北京大學(xué)附屬人民醫院胸外科的楊帆教授和中山大學(xué)附屬腫瘤醫院腫瘤內科的蔡修宇教授就免疫治療療效的預測標志物話(huà)題進(jìn)行了深入的探討和「東西方」碰撞。

在對話(huà)過(guò)程中，FredHirsch教授也介紹了腫瘤免疫治療在美國的臨床實(shí)踐情況，并就東西方人群差異和腫瘤免疫的個(gè)性化治療等話(huà)題闡述了自己的想法。

關(guān)于腫瘤免疫治療指南和在美國的臨床實(shí)踐

SITC（TheSocietyforImmunotherapyofCancer）去年發(fā)布了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理共識建議》，蔡修宇教授等將其翻譯為中文版本，對中國醫生的臨床實(shí)踐具有非常重要的實(shí)際指導意義。今年，SITC又推出了針對非小細胞肺癌免疫治療的共識，此外NCCN指南也剛出了更新版。

這兩個(gè)共識在NSCLC免疫治療的推薦上有無(wú)差異？

目前在美國的臨床實(shí)踐中，晚期NSCLC常用的免疫治療策略是什么？

就我看來(lái)NCCN指南和SITC指南在本質(zhì)上沒(méi)有顯著(zhù)差異。這兩個(gè)指南在免疫單藥和免疫聯(lián)合治療的建議上都保留了一定的靈活性（Flexibility）。

KEYNOTE-024研究結果顯示在PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者中，帕博利珠單抗單藥一線(xiàn)治療相比含鉑雙藥化療，顯示出顯著(zhù)更優(yōu)越的療效。在美國，這個(gè)研究結果對于指導臨床實(shí)踐的影響很深遠。

雖然，目前我們也看到不少免疫治療聯(lián)合化療的研究結果，比如帕博利珠單抗聯(lián)合化療、阿特珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合化療和納武利尤單抗聯(lián)合化療。

但是，目前在美國，大多數醫生的共識和臨床實(shí)踐是對于PD-L1高表達的患者（TPS≥50%），推薦其接受帕博利珠單抗單藥（一線(xiàn)）治療，而對于PD-L1低表達的患者，美國醫生更有可能選擇帕博利珠單抗聯(lián)合化療作為一線(xiàn)治療方案。

總結：

美國指南的推薦與臨床實(shí)踐的現狀是，對于PD-L1高表達的NSCLC患者，采取帕博利珠單抗單藥治療，對于PD-L1低表達患者，選用帕博利珠單抗單抗聯(lián)合化療治療。

所以，目前美國的臨床醫生會(huì )根據指南或共識，先做PD-L1檢測，并根據結果來(lái)選擇一線(xiàn)免疫治療方案。而對于晚期NSCLC二線(xiàn)治療，CHECKMATE-017，CHECKMATE-057和CHECKMATE-078等研究的結果顯示，二線(xiàn)單藥免疫治療優(yōu)于化療，且無(wú)論患者的PD-L1表達狀態(tài)，均可以從免疫治療中獲益。今年，納武利尤單抗在中國獲批用于晚期NSCLC二線(xiàn)治療。

在晚期NSCLC二線(xiàn)治療上，我們是否需要檢測PD-L1？

如果進(jìn)行PD-L1表達檢測，如何選擇檢測標本？

一線(xiàn)治療前的標本還是二線(xiàn)治療前的標本？

這是一個(gè)有挑戰的問(wèn)題。二線(xiàn)免疫治療的定義是一線(xiàn)化療方案失敗之后的治療方案。但是，目前在美國，患者的臨床實(shí)踐已經(jīng)發(fā)生改變，因為，患者在一線(xiàn)治療時(shí)就已經(jīng)開(kāi)始接受免疫治療，因此您剛剛提到的一線(xiàn)化療，二線(xiàn)免疫治療的方案已經(jīng)不是美國目前的主流治療策略了。所以，目前關(guān)于一線(xiàn)化療治療后疾病進(jìn)展的患者，如果后續給予二線(xiàn)免疫治療，在美國就沒(méi)有太多的數據。

在中國，探討一線(xiàn)化療，二線(xiàn)免疫治療這問(wèn)題的確還有一定的意義。臨床研究的數據提示，PD-L1表達越高，免疫治療的療效更優(yōu)。但如果在中國，納武利尤單抗單藥二線(xiàn)治療NSCLC獲批的前提并不包含檢測患者的PD-L1表達水平，那可以選擇不檢測PD-L1表達。

總結：

在美國，PD-1單抗已經(jīng)成為NSCLC的主流一線(xiàn)治療用藥，化療失敗后進(jìn)行二線(xiàn)免疫治療的情況已經(jīng)較少了。

CHECKMATE-078,以及CHECKMATE-017和CHECKMATE-057研究結果均顯示，二線(xiàn)單藥免疫治療的ORR不是很高，在15%-17%。

未來(lái)，晚期NSCLC二線(xiàn)治療是否也可以考慮聯(lián)合化療，以期提高療效？

我認為值得進(jìn)行這方面的研究探索。既往很多單藥二線(xiàn)免疫治療的研究都是在既往接受過(guò)一線(xiàn)化療的患者中進(jìn)行，但目前我們的臨床實(shí)踐已經(jīng)發(fā)生了巨變，因此我相信有必要進(jìn)行二線(xiàn)免疫聯(lián)合化療治療的探索。

PD-1單抗聯(lián)合化療運用于二線(xiàn)NSCLC治療值得探索。

關(guān)于免疫治療的療效預測標志物

我的問(wèn)題是關(guān)于TMB（腫瘤突變負荷）。最近美國FDA指出，CHECKMATE-227研究結果顯示TMB=10mut/Mbps無(wú)法作為區分有總生存獲益和無(wú)生存獲益的閥值（參考本段末尾的背景信息）。您如何看待TMB的預測價(jià)值？

我個(gè)人的觀(guān)點(diǎn)是TMB還是一個(gè)有潛力的預測IO治療療效的標志物，但目前TMB檢測缺乏標準，我們需要一個(gè)標準的檢測。

目前，我們不知道（檢測突變）是用wholeexomesequencing（WES），還是只選擇部分基因（檢查突變）？選擇多少基因？閥值是多少？一個(gè)檢測平臺使用的閥值和另外一個(gè)平臺使用的閥值是怎么關(guān)聯(lián)的？所以關(guān)于TMB檢測當前還有很多問(wèn)題，我們需要標準。

另外，我個(gè)人相信，長(cháng)遠來(lái)說(shuō)，TMB可能不會(huì )是一個(gè)可被持續作為預測免疫治療療效的檢測指標。因為，未來(lái)，我們會(huì )知道不是所有的（基因）突變都是等同的，不是所有的（基因）突變都能夠產(chǎn)生免疫性抗原來(lái)激發(fā)等同的免疫反應。

所以，目前，我對于TMB應用于指導臨床治療的價(jià)值持一定的懷疑態(tài)度。雖然從科學(xué)研究的角度看，對TMB的研究還是很有意思的，但是如果TMB檢測無(wú)法標準化，（TMB檢測結果）就無(wú)法應用于廣泛的臨床實(shí)踐。這是我個(gè)人的觀(guān)點(diǎn)。

如果TMB檢測無(wú)法標準化，就無(wú)法應用于廣泛的臨床實(shí)踐。

研究發(fā)現，TMB和PFS（無(wú)疾病進(jìn)展生存）獲益、ORR（客觀(guān)緩解率）呈線(xiàn)性相關(guān)，您覺(jué)得我們是否能找到一個(gè)合理的，讓人信服的TMB閥值？

你的問(wèn)題是我們是否最終能找到并確定一個(gè)合理的TMB的閥值，這是一個(gè)很好的問(wèn)題，但目前我們還沒(méi)有找到很好的答案。

在些研究中用了10mut/Mb，在bTMB（bloodTMB）的研究中，用了16mut/Mb作為閥值。至少，我們需要做一個(gè)研究比較兩種不同的閥值，看一個(gè)閥值是如何與另外一個(gè)閥值相關(guān)聯(lián)。

未來(lái)，我們可能需要組合多個(gè)標志物檢測方案來(lái)預測免疫治療療效。目前我們趨于比較一種（標志物）檢測是否比另外一種更好。但未來(lái)我們可能需要標志物檢測組合，而我相信PD-L1檢測會(huì )包含在組合方案中。

未來(lái)我們可能需要檢測多個(gè)標志物來(lái)預測免疫治療療效，PD-L1檢測會(huì )包含在這個(gè)組合檢測方案中（關(guān)于PD-L1作為生物標志物的研究參考本段末尾的背景信息）。

PD-L1和TMB是兩個(gè)相對獨立的療效預測標志物，是否可以聯(lián)合使用來(lái)預測療效？

他們是獨立的兩個(gè)標志物。PD-L1高表達的患者和TMB高的患者，代表了兩類(lèi)不同的人群，重疊交叉的部分較少。這是為什么我覺(jué)得可以組合這兩種檢測。

目前來(lái)自西方人群的研究多采用TMB=10mut/Mb作為閥值。來(lái)自中國人群的研究數據顯示，TMB相比于高加索人群更低，此外，男性TMB高于女性，吸煙者高于不吸煙者，骨轉移患者高于腦轉移患者。

您認為中國人群是否需要對TMB閥值進(jìn)行自己的驗證？

用10mut/Mb作為T(mén)MB的檢測閥值對于中國人群可能不一定合適？

目前對于這一問(wèn)題，我們還沒(méi)有很好的答案，但這一問(wèn)題值得進(jìn)一步探索。中國目前有很多臨床研究正在進(jìn)行，有必要在這些臨床研究中探尋與中國患者相關(guān)的TMB閥值。

您剛剛提及TMB檢測的標準化。目前，PD-L1表達是預測一線(xiàn)免疫治療療效的重要生物標志物，是否有必要對PD-L1表達標準化？對此，您有無(wú)經(jīng)驗可以分享給中國醫生，尤其是病理科醫生，如何讓PD-L1的IHC檢測標準化？

IASLC發(fā)起的BLUEPRINT1和BLUEPRINT2項目的結果已經(jīng)給予了明確的回答。BLUEPRINT系列研究和其它的研究均證實(shí)，Dako公司的22C3和28-8，與Ventana公司的SP263這三個(gè)抗體的檢測結果一致性較高，沒(méi)有顯著(zhù)差異。

但如果是關(guān)于PD-L1表達閥值的探索，這是另一個(gè)問(wèn)題。目前不同公司在各自主導的臨床研究中使用不同的檢測試劑，設立不同閥值，我對此有不少困惑。

運用22C3，28-8與SP263這三個(gè)檢測PD-L1的試劑所產(chǎn)生的結果一致性比較高。

免疫治療的療效預測生物標志物一直是我們研究和討論的熱門(mén)話(huà)題。既往在化療階段，我們探討了ERCC1、UGTA1等標志物，但我們失敗了；在抗血管生成治療上，我們評估了VEGFR、VEGF等標志物，雖然這些研究探索發(fā)表了很多的文章，但多是陰性結果。

免疫治療的機制也非常復雜，我們無(wú)法尋找到確定的靶點(diǎn)，未來(lái)是否也會(huì )如化療和抗血管生成治療一樣，無(wú)法定義非常合適的人群？

是否可以把免疫治療看作可以針對所有患者，只要排除不合適免疫治療的人群，比如對于毒副作用不耐受的患者？

這是一個(gè)很難回答的問(wèn)題。你的問(wèn)題是個(gè)體化的免疫治療是否可能實(shí)現，我們是否能找到精準預測療效的免疫治療生物標志物。

我認同PD-L1和TMB都不是完美的免疫治療生物標志物。雖然，目前很多實(shí)驗室都在尋找新的、特異性更高的生物標志物來(lái)預測療效，但我們目前尚未取得顯著(zhù)進(jìn)展。

所以目前我們只能討論當前已有數據支持的生物標志物，比如我們今天討論涉及的TMB檢測，雖然仍需要標準化；PD-L1，我們已經(jīng)開(kāi)展了標準化研究。

總體而言，檢測PD-L1表達是具有臨床意義的，而且也應用與臨床實(shí)踐，雖然它仍不是最佳的療效預測標志物。

檢測PD-L1表達已在臨床研究和實(shí)踐中展示其具有臨床意義，雖然它還不能稱(chēng)為是一個(gè)最完美的預測療效的生物標志物。

相關(guān)背景信息：

目前美國FDA已經(jīng)批準帕博利珠單抗應用于一線(xiàn)聯(lián)合化療治療肺鱗癌和非鱗NSCLC，以及單藥應用于一線(xiàn)治療PD-L1TPS≥50%和二線(xiàn)治療TPS≥1%的人群。

美國FDA于今年9月12日同意加速審批帕博利珠單抗單藥一線(xiàn)治療PD-L1低表達（TPS≥1%）NSCLC的適應證（基于KEYNOTE-042的研究；該研究結果提示在TPS≥1%人群中，帕博利珠單抗相對于化療有總生存的優(yōu)勢，但主要優(yōu)勢來(lái)源于≥50%的人群；在這組人群中PD-L1可以作為OS和PFS獲益的預測標志物）。美國FDA答應于2019年1月11日前給予審批回復。

基于TMB回顧性分析的CHECKMATE-227研究已經(jīng)作為納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗一線(xiàn)治療高TMB（TMB≥10mut/Mb）NSCLC上市申請的根據于今年6月21日提交美國FDA。

但最近美國FDA要求補充納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療高TMB（TMB≥10mut/Mb）和低TMB（TMB<10mut/Mb）患者人群的總生存（OS）數據（先前在國際會(huì )議上只公布了CHECKMATE-227研究PFS的結果）。

補充數據顯示高TMB和低TMB患者人群的OS數據無(wú)差異，提示在CHECKMATE-227研究中的TMB尚無(wú)法預測納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗相比化療帶來(lái)的總生存期的改善，而僅能預測PFS的改善。

因此，FDA已經(jīng)決定推遲3個(gè)月（至2019年5月20日）批復納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線(xiàn)治療NSCLC的適應證。

PD-1單抗vsPD-L1單抗

東方人vs西方人

NSCLC療效評估：新輔助治療vs晚期轉移性治療

我的一個(gè)學(xué)生進(jìn)行了一項薈萃分析，對比了抗PD-1和PD-L1單抗用于晚期NSCLC二線(xiàn)的療效，結果發(fā)現抗PD-1單抗療效優(yōu)于抗PD-L1單抗療效；近期發(fā)布的另一項研究也發(fā)現了相似的現象。

這一療效差異是否和PD-1單抗以及PD-L1單抗的作用機制有關(guān)？PD-1單抗可以同時(shí)阻斷PD-1與PD-L1/L2的結合，而PD-L1單抗只能阻斷PD-1和PD-L1的結合，所以PD-L1單抗的療效會(huì )弱一點(diǎn)，但副作用，比如間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率會(huì )少一點(diǎn)。您覺(jué)得有這個(gè)可能嗎？

關(guān)于免疫治療，我們仍然面臨眾多問(wèn)題有待解決，很多問(wèn)題目前并沒(méi)有確定但答案。薈萃分析這一研究方法很好，但薈萃分析并不一定能回答所有的問(wèn)題，也不一定能夠告訴我們確定的答案。

因為薈萃分析通常納入了很多設計不同的研究。PD-1和PD-L1單抗這兩類(lèi)藥物在二線(xiàn)治療NSCLC上的療效可能存在差異，但仍有待進(jìn)一步確認。

另外一個(gè)問(wèn)題是關(guān)于藥物副作用。對PACIFIC研究結果的亞組分析顯示，無(wú)論是在治療組還是對照組，亞裔人群的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率均高于高加索人群。

在中國，很多的研究提示中國人群免疫治療相關(guān)的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率高。您認為在不同種族中，免疫治療的毒副作用存在差異？

目前關(guān)于不同種族患者的不良事件（AE）發(fā)生率，我們還沒(méi)有確切的數據，但是我認為不同種族人群之間的AE發(fā)生率的確存在差異，尤其接受免疫治療時(shí)。

目前，關(guān)于免疫治療在高加索和亞裔人群中的藥物毒性差異，尚不能下定論，但理論上而言，兩類(lèi)人群是可能存在差異的。

我的問(wèn)題是關(guān)于病理科醫生在（NSCLC)新輔助治療時(shí)評估療效的方法和在治療轉移性NSCLC時(shí)評估治療療效時(shí)所用的RECIST方法上的差異。

目前免疫治療用于III期患者的新輔助治療階段，通常采用病理緩解率評估，研究顯示，患者接受納武利尤單抗治療的ORR為45%。

在一些研究中，免疫治療可以取得80%的深度病理緩解。而在晚期患者中，單藥免疫治療的ORR多采用RECIST標準評價(jià)，ORR的數值低很多。這一ORR的差異是因為兩類(lèi)患者療效評價(jià)系統的不同？

還是因為不同分期患者接受免疫治療的療效存在差異？

首先，對于早期患者的緩解率評價(jià)，標準不一，因此新輔助免疫治療的療效評價(jià)需要標準化。IASLC和美國FDA去年召開(kāi)了一個(gè)會(huì )議，旨在將新輔助免疫治療的療效評價(jià)標準化，研究發(fā)表在JTO雜志上。

不同分期的患者接受免疫治療的獲益程度是否存在差異？

這是可能的，雖然目前還沒(méi)有非常明確的研究顯示不同分期患者的療效差異，但兩者可能會(huì )存在差異。目前對于早期的患者，我們需要將療效評價(jià)標準化，進(jìn)而可以進(jìn)行不同研究的直接對比。

總結：

PD-1單抗和PD-L1單抗在臨床應用所顯示的療效和安全性上都可能存在差異；不同人種對PD-1單抗的反應可能存在差異；PD-1單抗治療對于不同分期的NSCLC患者的療效也可能存在差異。