這是一篇在細胞學(xué)雜志發(fā)布的綜述，比較系統地闡釋了腫瘤這一種疾病的特點(diǎn)。腫瘤異于正常細胞的十大特征。首先是持續增殖的能力，不像是正常細胞知道什么時(shí)候停止分裂增殖，癌細胞是沒(méi)有停止這一回事的。腫瘤還有抑制免疫系統攻擊它的能力，它需要告訴免疫系統，我是自己人，不要打我。腫瘤的基因組不穩定性是指腫瘤經(jīng)常隨機地產(chǎn)生一些突變，這些突變腫瘤也不知道有什么用，但是如果這些突變多了，就恰好趕上一個(gè)可以幫助它逃避免疫監控、轉移的突變。此外，腫瘤還有能量代謝異常的特點(diǎn)，因為腫瘤細胞持續的增殖需要大量的葡萄糖等，所以再PETCT上看，可以看到腫瘤的地方是一個(gè)持續的發(fā)光點(diǎn)。

腫瘤是一類(lèi)疾病，而且有這十大特點(diǎn)，最主要的就是隨機產(chǎn)生基因突變的能力。所以腫瘤細胞是動(dòng)的，不是靜止的，這也就是為何一年、兩年之前的組織樣本不再適合做基因檢測的根本原因。左邊的是一個(gè)肺癌患者的基因突變情況，最開(kāi)始是與吸煙相關(guān)的抑癌基因TP53發(fā)生了失活突變，導致一個(gè)腫瘤細胞的產(chǎn)生，后面又出現了EGFR基因的突變，產(chǎn)生了第一類(lèi)子代腫瘤細胞群。后面則出現了PTEN基因的失活突變，出現了第二類(lèi)子代腫瘤細胞群，這么樣演化下去，最后患者出現癥狀時(shí)，實(shí)際腫瘤應該包含很多類(lèi)的細胞群。右邊的這個(gè)圖示是一個(gè)腦膠質(zhì)瘤在替莫唑胺的治療下，基因突變的發(fā)生發(fā)展情況。在替莫唑胺的藥物選擇壓力下，產(chǎn)生了兩個(gè)分別獨立的基因突變，分別是CDKN2A，MTOR，產(chǎn)生了兩類(lèi)耐藥的癌細胞亞克隆。

耐藥性的基本原則

藥物與食物一樣，進(jìn)入人體內之后，主要 經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄四個(gè)步驟，藥物的療效是分布到體內各處之后，進(jìn)入細胞后被催化成為活性的效應分子，通過(guò)抑制酶的靶點(diǎn)，干擾腫瘤細胞的分裂和增值，繼而引起細胞的損傷和凋亡。很多癌細胞也逐漸進(jìn)化出各種機制逃避藥物的治療環(huán)節，以達到生存的目的。

腫瘤對藥物的耐藥機制分為以下幾種。如果按照藥物響應性劃分，可分為兩大類(lèi)，原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。原發(fā)性耐藥是指腫瘤對藥物自始至終均無(wú)反應；獲得性耐藥是指治療初期患者對靶向治療響應良好，后期因更多的基因突變響應性降低。如果根據腫瘤對靶向治療的耐藥機制可將耐藥劃為三大類(lèi)。第一類(lèi)通路冗余：在靶向治療時(shí)，信號通路仍可以保持激活狀態(tài)。

藥物阻斷了一條通路，可是由于通路冗余，腫瘤細胞仍可通過(guò)其他通路不斷生長(cháng)；第二類(lèi)規避通路：在信號通路被靶向治療阻斷后，細胞可以開(kāi)啟另一條替代性信號通路。腫瘤生長(cháng)的信號通路被藥物阻斷后，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步基因突變腫瘤細胞開(kāi)啟一條新的通路從而使自身不斷生長(cháng)；第三類(lèi)通路再激活：在信號通路被抑制性治療阻斷后，細胞可以通過(guò)下游受體突變，將信號通路再次激活。如圖3所示，但通路被藥物阻斷后，腫瘤細胞可以跳過(guò)上游受體，通過(guò)下游受體的基因突變而繼續生長(cháng)。

非穩定的、不可傳代的耐藥性

如果耐藥了，是否之前的藥物再也不能用了，不是這樣的。對腫瘤細胞而言，耐藥是有成本的，所以如果移走了藥物的選擇壓力，也就是停止了藥物，那么耐藥的突變基因很可能會(huì )被丟棄。也就是耐藥基因并不是穩定地一代又一代地傳遞下去。目前很多治療措施是，使用一個(gè)藥物，一直吃到耐藥，不管是靶向或者化療都是如此，然后換其他的藥物。其實(shí)研究表明，在藥物治療的過(guò)程中，穿插其他治療策略，或者空窗一段時(shí)間，之前耐藥的靶向藥物，可以重新復敏。在民間，大家很多聽(tīng)說(shuō)過(guò)憨豆精神的輪換靶向藥物策略，也就是他在EGFR靶點(diǎn)、VEGFR靶點(diǎn)都是陽(yáng)性的，而且這兩個(gè)靶點(diǎn)涉及到兩種相對獨立的信號通路，所以他可以使用四種藥物輪換，這是有科學(xué)依據的，但是實(shí)際上，如果患者要仿照他的這種治療措施，一定要明確自己的分子分型，如果沒(méi)有EGFR陽(yáng)性，VEGFR陽(yáng)性，那樣輪換靶向藥物還是有很大危險的。而且即便是患者有兩個(gè)靶點(diǎn)陽(yáng)性，也需要看這兩個(gè)靶點(diǎn)是否處于相對獨立的信號通路上，或者說(shuō)是否可能屬于兩類(lèi)不同的腫瘤細胞亞克隆，否則就不能符合輪換靶向輪換的邏輯。