腫瘤促進(jìn)免疫和腫瘤抑制免疫之間的平衡最終決定了腫瘤是否能夠逃脫免疫識別機制。明確腫瘤本身、腫瘤微環(huán)境和在免疫系統之間的復雜關(guān)系對免疫治療的成功實(shí)施至關(guān)重要。本綜述旨在探討腫瘤相關(guān)炎癥中原癌基因的作用、局部和全身免疫抑制因子以及克服免疫赦免的免疫治療方式。

簡(jiǎn)介

包括結直腸癌、胃癌、胰腺癌、肝膽腫瘤等的消化道腫瘤一直占據美國惡性腫瘤的前十位。針對早期腫瘤，外科手術(shù)切除仍是主流的治療方式。但目前的治療策略和治療方案仍缺乏腫瘤特異性，并且因抗腫瘤藥物的毒性作用限制抗癌藥物的應用。

消化道微生物群與消化道腫瘤的關(guān)系

越來(lái)越多的證據顯示世界范圍內1/3的腫瘤與微生物感染有關(guān)。以消化道腫瘤為例，胃癌與幽門(mén)螺桿菌感染相關(guān)，膽道腫瘤與華支睪吸蟲(chóng)和肝吸蟲(chóng)相關(guān)，結腸癌與產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌相關(guān)。

腫瘤相關(guān)炎癥中原癌基因的作用

原癌基因K-ras突變在腫瘤相關(guān)炎癥中發(fā)揮重要作用，突變的K-ras是啟動(dòng)胰腺癌相關(guān)炎癥的重要驅動(dòng)基因。腫瘤相關(guān)炎癥是該疾病的另一特點(diǎn)，其效果是削弱效應細胞識別和消滅惡性腫瘤的能力。這種促癌與抑癌的平衡最終決定了腫瘤細胞逃避免疫識別的機制。

導致免疫抑制的局部與全身因素

明確腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境、免疫系統間的關(guān)系，對免疫治療成功實(shí)施十分重要。尤其是基因工程動(dòng)物模型的發(fā)展促進(jìn)了我們對腫瘤、間質(zhì)和免疫反應間關(guān)系的認識。

腫瘤細胞

腫瘤細胞通過(guò)多種途徑調控免疫系統躲避效應細胞的識別。如表達免疫監測點(diǎn)配體PD-L1，分泌可溶性免疫免疫抑制因子TGF-β、VEGF、IL-10等；下調MHC-I的表達，上調多種生長(cháng)因子受體，促進(jìn)腫瘤細胞生長(cháng)、轉移、耐藥等。

間質(zhì)

胰腺癌是消化系統腫瘤中研究間質(zhì)與腫瘤相互作用最具代表性的模型。這種炎癥微環(huán)境間質(zhì)中富含大量具有免疫調節功能的群體，包括激活的星形細胞、細胞外基質(zhì)蛋白、腫瘤相關(guān)成纖維細胞等，并分泌多種腫瘤促進(jìn)因子，增強腫瘤細胞的侵襲、轉移、血管生成等；相應的腫瘤細胞液分泌多種蛋白酶促進(jìn)間質(zhì)重塑。最終導致腫瘤間質(zhì)高壓和關(guān)注異常，形成促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、轉移、生長(cháng)和逃避免疫的微環(huán)境。

局部與全身免疫系統

腫瘤細胞可以分泌多種免疫調節因子直接或間接阻斷CD4+或CD8+T細胞的功能，抑制局部抗腫瘤免疫反應。

在乏氧的腫瘤微環(huán)境中，半乳凝素1的表達會(huì )升高，并誘導IL-10的產(chǎn)生，間接削弱IFN-γ的抗腫瘤作用。腫瘤細胞產(chǎn)生的吲哚2,3脫氫還原酶通過(guò)降解腫瘤微環(huán)境中的色氨酸減弱T細胞的功能。在乏氧的微環(huán)境中，多種炎性免疫細胞如樹(shù)突細胞、巨噬細胞以及T細胞也通過(guò)無(wú)氧酵解途徑供能，導致乳酸堆積刺激局部促炎風(fēng)暴形成。其中IL-10、TGF-β等能促進(jìn)TAMs（腫瘤相關(guān)巨噬細胞）由促炎性向抗炎性轉變，發(fā)揮免疫抑制作用。

腫瘤細胞通還可過(guò)調變免疫檢測點(diǎn)控制局部免疫反應，腫瘤細胞通過(guò)上調共抑制因子PD-L1（程序性死亡蛋白1配體）阻斷局部T細胞增殖并減少細胞因子的產(chǎn)生。其中胰腺癌、結直腸癌和胃癌均有PD-L1的表達升高。

腫瘤細胞也可招募多種免疫調節細胞如Treg細胞（CD4+CD8+FOXP3+T細胞）抑制腫瘤特異性CD4+T細胞、CD8+效應T細胞以及NK細胞。胰腺癌患者腫瘤局部和全身Treg細胞數量均增高，并且與患者預后相關(guān)。

而且腫瘤間質(zhì)中的MDSCs（髓系免疫抑制細胞）也具有抑制T細胞增殖，增加T細胞凋亡的作用。這種幼稚髓系細胞對特異性免疫和非特異性免疫均有抑制作用，循環(huán)中的MDSCs細胞數量是胰腺癌患者預后的獨立危險因素。

免疫治療的模式

腫瘤疫苗在消化道腫瘤的應用

許多腫瘤疫苗或抗體的臨床試驗，均以在消化系統腫瘤高表達的蛋白如CEA、K-ras、BRAF、PI3K等為靶點(diǎn)。

腫瘤細胞的全細胞蛋白為免疫系統提供了最全面的信息，決定哪種腫瘤抗原蛋白可以激活免疫系統發(fā)揮抗腫瘤效應。同種異體GM-CSF-GVAX最初用于胰腺癌術(shù)后放化療的輔助治療，許多I、II期臨床研究也將其作用化療耐藥性轉移胰腺癌的輔助治療（見(jiàn)表一）。CRS-207（表達間皮素的李斯特菌減毒株）聯(lián)合GVAX在I期臨床試驗中延長(cháng)患者生存時(shí)間達15個(gè)月。胰腺癌術(shù)前給予患者GVAX+低劑量環(huán)磷酰胺，術(shù)后標本顯示腫瘤標本中有大量淋巴細胞浸潤，本試驗第一次通過(guò)免疫技術(shù)將低免疫原性腫瘤轉變?yōu)槊庖咴阅[瘤，并誘導T細胞浸潤改變腫瘤微環(huán)境。其他關(guān)于GVAX、CRS-207、抗PD-1抗體搭配的臨床試驗也在進(jìn)行中。

另一個(gè)全細胞疫苗為algenpantucel-L，來(lái)源于兩株經(jīng)基因工程修飾低分化胰腺癌細胞系，一項包含70名胰腺癌術(shù)后化療聯(lián)合免疫治療的II期臨床試驗結果顯示，高劑量腫瘤疫苗將患者的無(wú)病生存時(shí)間和總體生存時(shí)間均延長(cháng)12個(gè)月。關(guān)于algenpantucel-L的另一項大的臨床試驗結果也即將揭曉。

免疫抗體

靶向腫瘤抗原抗體

單克隆抗體通過(guò)抗體介導的細胞毒作用、吞噬作用和補體依賴(lài)細胞毒作用等發(fā)揮抗腫瘤活性，但不經(jīng)過(guò)T細胞無(wú)法產(chǎn)生免疫記憶是其缺點(diǎn)。目前FDA已批準曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗應用于胃癌；貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗應用于結直腸癌。技術(shù)的發(fā)展，雙親和性抗體可以同時(shí)識別兩個(gè)以上抗原，目前至少有同時(shí)針對結腸癌抗原gpA33和CD3T細胞受體的抗體進(jìn)行的早期臨床試驗。

靶向共刺激分子抗體

目前的臨床試驗結果顯示GVAX在聯(lián)合增強共刺激信號或下調抑制信號的抗體時(shí)能夠發(fā)揮最大抗腫瘤效果。CD40具有招募抗原遞呈細胞、上調MHC、協(xié)同刺激T細胞激活的作用，應用CD40激動(dòng)劑輔助治療實(shí)體腫瘤的多項臨床實(shí)驗正在開(kāi)展，期待有令人滿(mǎn)意的結果出現。

靶向免疫監測點(diǎn)抗體

盡管抗CTLA-4（ipilimumab）和PD-1（pembrolizumab、nivolumab）信號通路的抗體在惡性和色素瘤、肺癌、腎癌等腫瘤中得到了喜人的結果，也已通過(guò)FDA批準。但在消化系統腫瘤中卻表現平平。

27名應用ipilimumab治療晚期胰腺癌患者的II期臨床實(shí)驗結果顯示，RECIST評估腫瘤對治療并無(wú)反應。另一項應用PD-L1抗體BMS-936559治療的207例實(shí)體瘤患者（18例結直腸癌、14例胰腺癌、7例胃癌）中，盡管其他腫瘤均有影像學(xué)緩解，但消化道腫瘤卻無(wú)治療反應。導致這種現象有許多原因，1）大多數消化道腫瘤并不誘導T細胞免疫，2）消化系統腫瘤中存在大量間質(zhì)成分阻擋效應T細胞浸潤。

因此通過(guò)誘導T細胞反應并聯(lián)合免疫檢測點(diǎn)抗體（拮抗因IFN-γ而上調的腫瘤PD-L1），來(lái)治療消化系統腫瘤成為目前治療的新思路。

淋巴細胞過(guò)繼治療

分離腫瘤浸潤T細胞進(jìn)行體外擴增培養，體外識別腫瘤抗原或轉染重組DNA使T細胞靶向腫瘤抗原后重新會(huì )輸到患者體內進(jìn)行免疫治療。這種治療方式已在一例膽管細胞癌患者中成功實(shí)施，針對胰腺癌間皮素抗原的臨床實(shí)驗也正在進(jìn)行。

前景與挑戰

消化系統腫瘤免疫治療的難點(diǎn)在于腫瘤、腫瘤微環(huán)境、局部與全身免疫系統復雜的相互作用關(guān)系。通過(guò)對相應腫瘤模型的研究，首先清除或抑制腫瘤間質(zhì)中的免疫抑制因子；并應用相應腫瘤疫苗誘導T細胞對低免疫原性腫瘤進(jìn)行反應；之后在輔助免疫檢測點(diǎn)抗體治療，這樣可能會(huì )達免疫治療的最大抗腫瘤效果。

但仍有許多難點(diǎn)需要克服，消化系統腫瘤中PD-L1陽(yáng)性是否真的是應用PD-1抗體的準確指標仍待確定；免疫治療的抗腫瘤效果的評估方法也待進(jìn)一步完善；聯(lián)合免疫治療的安全性也需深入研究，對于治療過(guò)程中肝功能或內分泌異常應參考其基線(xiàn)水平。克服腫瘤細胞的免疫逃逸，發(fā)展個(gè)體化免疫治療必將在今后的研究中得以實(shí)現。