成人网在线播放,正在播放乱人伦,久久国产影视,久霸tv高端在线观看,国产亚洲福利,精品在线播放视频,在线观看国产www

您的位置:健客網(wǎng) > 腫瘤頻道 > 抗癌藥物 > 明星藥卡博替尼(XL184)在肺癌的臨床應用匯總

明星藥卡博替尼(XL184)在肺癌的臨床應用匯總

2018-07-27 來(lái)源:與瘤伴舞  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達到44%,緩解期與其他靶向藥相當,雖不及ALK抑制的療效,但優(yōu)于BRAF抑制劑。多數患者因不良反應較重而減量至60mg/日,甚至20mg/日,小劑量治療也顯示出較好的療效。

   卡博替尼(Cabozantinib,COMETRIQ,XL184)于2012在美國初次被批準用于甲狀腺髓樣癌。卡博替尼在前列腺癌、非小細胞肺癌和肝癌等腫瘤中也顯示出一定的療效。

 
  國際多中心隨機雙肓研究EXAM,卡博替尼VS安慰劑治療甲狀腺髓樣癌330例,主要終點(diǎn)是PFS,次要終點(diǎn)是ORR和OS.
 
  卡博替尼也被NCCN指南推薦用于RET重排的非小細胞肺癌患者。RET重排在所有NSCLC中的發(fā)生率為1%-2%,在排除了EGFR突變、K-ras突變和ALK重排的人群中,RET重排發(fā)生率就會(huì )明顯升高。
 
  卡博替尼抑制RET,MET,VEGFR-1/2/3,KIT,TRKB,FLT-3,AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性,這些酪氨酸激酶受體涉及了腫瘤發(fā)生、轉移、血管生成和微環(huán)境維持等。
 
  卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達到44%,緩解期與其他靶向藥相當,雖不及ALK抑制的療效,但優(yōu)于BRAF抑制劑。多數患者因不良反應較重而減量至60mg/日,甚至20mg/日,小劑量治療也顯示出較好的療效。
 
  在2014年ASCO年會(huì )上,加利福尼亞杜阿爾特肺癌和胸部腫瘤項目副教授和主任KarenL.Reckamp醫生公布的一項II期試驗的結果顯示:EGFR陽(yáng)性的NSCLC經(jīng)厄洛替尼治療后進(jìn)展者,厄洛替尼+卡博替尼聯(lián)合治療,疾病控制率高達67.6%(25/37),使85%的患者腫瘤的生長(cháng)速率明顯下降。
 
  1.卡博替尼用于治療RET融合的非小細胞肺癌
 
  1.RET基因簡(jiǎn)介
 
  RET是"rearrangedduringtransfection"的縮略語(yǔ),它是在向3T3細胞轉染人淋巴瘤細胞過(guò)程中被發(fā)現的。人類(lèi)RET基因位于10號染色體(10q11.2),有21個(gè)外顯子。RET基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細胞膜上的受體酪氨酸激酶(RTK),當生長(cháng)因子與受體的胞外區域結合后就會(huì )觸發(fā)一系列細胞內的鏈式化學(xué)反應,引起細胞的分裂、成熟并發(fā)揮相應功能。RET蛋白在幾種神經(jīng)組織(包括腸道和自主神經(jīng)系統)的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用,正常腎臟的發(fā)育和精子產(chǎn)生都需要RET蛋白參與。
 
  2.RET活化突變的臨床意義
 
  RET的功能缺失性突變與先天性巨結腸病有關(guān),而功能獲得性突變與多種腫瘤,如甲狀腺髓樣癌、多內分泌腫瘤類(lèi)型2A和2B、嗜鉻細胞瘤以及甲狀旁腺增生等的發(fā)生有關(guān)。染色體重排造成RET蛋白的C末端與另一蛋白N末端相聯(lián),導致MET激酶的本構激活。這些突變與乳頭狀甲狀腺癌(PTC)有關(guān),產(chǎn)生的整合癌蛋白被稱(chēng)為RET/PTE蛋白。
 
  3.NSCLC患者的RET重排
 
  肺癌的RET重排也同樣引起該基因的活化,也同時(shí)開(kāi)辟了的肺癌分子靶向治療的新途徑。實(shí)驗室研究發(fā)現RET抑制劑凡德他尼(vandetanib),卡博替尼(cabozantinib)和帕納替尼(ponatinib)可以用于治療那些有RET重排的腫瘤,目前這方面的臨床試驗正在進(jìn)行中。參與RET基因重排的配對基因有KIF5B,TRIM33,CCDC6和NCOA4,占肺腺的1%左右。RET突變者多是年輕人,多數并不抽煙。RET重排與其他已發(fā)現的癌基因(如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等)突變或重排不同時(shí)發(fā)生。
 
  4.卡博替尼治療RET重排的NSCLC
 
  2.卡博替尼治療MET突變使用克唑替尼耐藥后的肺癌患者
       (參考文獻)
 1.HeistRS,SequistLV,BorgerD,etal.AcquiredresistancetocrizotinibinNSCLCwithMETexon14skipping.JThoracOncol.2016;11:1242–1245.
 2.ActivityofCabozantinibinMETExon14–PositiveNSCLCwithBrainMetastases。
 
  MET14突變是肺癌明確的致病驅動(dòng)基因之一,針對此推薦使用藥物是克唑替尼,也被稱(chēng)為I型MET抑制劑。但卡博替尼也可以覆蓋MET靶點(diǎn),且研究表明,I型MET抑制劑在治療此類(lèi)型患者時(shí)也可以發(fā)生二次繼發(fā)突變而產(chǎn)生耐藥如METD1228及Y1230突變。針對繼發(fā)突變II型MET抑制劑卡博替尼就可以很好的抑制。
 
  一例65歲男性,肺癌手術(shù)后復發(fā),腦部轉移病灶放療后,基因檢測發(fā)現MET14突變,采用克唑替尼治療,顱外病灶控制,但顱內病灶進(jìn)展,且肝酶升高。更換卡博替尼治療后,顱內顱外病灶均顯著(zhù)縮小,且轉氨酶恢復。治療比較成功。
 
  3.卡博替尼治療ROS1融合使用克唑替尼耐藥后的肺癌患者
   (參考文獻)
   3.ANovelCrizotinib-ResistantSolvent-FrontMutationResponsivetoCabozantinibTherapyinaPatientwithROS1-RearrangedLungCancer
 
  ROS1作為肺癌常見(jiàn)的驅動(dòng)基因,克唑替尼獲批用于此類(lèi)患者的治療。而卡博替尼也能夠覆蓋ROS1靶點(diǎn),且在克唑替尼耐藥后,即ROS1發(fā)生繼發(fā)耐藥突變的情況下,如ROS1基因的D2033N突變及G2032R突變,位于A(yíng)TP結合區可以影響藥物療效,而更換卡博替尼后可以很好地逆轉耐藥。
 
  下圖展示的是一位56歲非肺腺癌女性,基因檢測發(fā)現CD74-ROS1,在采用克唑替尼治療后維持26個(gè)月后出現廣泛的轉移。為了明確原因醫生進(jìn)行了新的活檢并開(kāi)展基因檢測,結果發(fā)現ROS1D2033N(c.6097G>A)繼發(fā)突變。遂更換卡博替尼。4周后腫瘤明顯縮小(見(jiàn)右列圖)
 
  4.卡博替尼與TKI聯(lián)合治療EGFR-TKI耐藥后的肺癌患者。
   (參考文獻)
   4.PhaseIItrialofXL184(cabozantinib)pluserlotinibinpatientswithadvancedEGFR-mutantnon-smallcelllungcancerwithprogressivediseaseonepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitortherapy:aCaliforniaCancerConsortiumphaseIItrial(NCI9303).JClinOncol.2014;32:5s
   5.KangJ,ChenHJ,WangZ,etal.OsimertinibandcabozantinibcombinatorialtherapyinanEGFR-mutantlungadenocarcinomapatientwithmultipleMETsecondary-sitemutationsafterresistancetocrizotinib.JThoracOncol.2017Nov8.pii:S1556-0864(17)32874-5.
 
  EGFR是肺癌的主要治療靶點(diǎn),在T790M及9291還未成形時(shí),卡博替尼就因其多靶點(diǎn)的效用被研究者計劃用于TKI耐藥的患者,也因此發(fā)表了部分研究成果。在一項II期臨床試驗中,卡博替尼聯(lián)合厄洛替尼治療TKI靶向治療后疾病進(jìn)展的EGFR陽(yáng)性的晚期NSCLC患者,疾病控制率為DCR67.6%。
 
  而時(shí)至今日,在精準治療突飛猛進(jìn)的時(shí)代,EGFR-TKI耐藥的內部原因被進(jìn)一步識別區分。如T790M、MET擴增、HER2突變等繼發(fā)原因被發(fā)現,在處理耐藥時(shí)也更多的對癥精準下藥。而卡博替尼也主要用于與9291聯(lián)合處理MET擴增導致的耐藥患者,這方面我們曾經(jīng)報道過(guò)吳一龍團隊的治療案例,當然民間仍然存在很多盲試184聯(lián)合方案的路數。
 
  5、卡博替尼治療一例無(wú)驅動(dòng)突變NSCLC獲良效
 
  患者婁ZL,男,52歲。3年前確診為:左下中央型肺腺癌,縱隔及左側肺門(mén)淋巴結轉移,并阻塞性不張、肺炎,全身多發(fā)骨轉移。當時(shí)檢測EGFR和ALK基因均陰性。給予培美曲賽+鉑類(lèi)4周期獲部分緩解,培美曲塞單藥維持6周期。
 
  疾病進(jìn)展,再次穿刺病理診斷:考慮①低分化腺癌,②黏液表皮樣癌。
 
  二代測序:未檢測到EGFR、KRAS、BRAF、ALK、ROS1、MET、ERBB2、RET基因突變。
 
  二線(xiàn)化療:“吉西他濱+多西他賽”2周期,疾病進(jìn)展。
 
  于2016年3月開(kāi)始口服“卡博替尼”1月余,沒(méi)有明顯不適,也沒(méi)有腫瘤相關(guān)癥狀。之后在“卡博替尼”基礎上聯(lián)合“厄洛替尼”口服,2016年6月1日復查CT示病灶較前明顯縮小。
 
   本例多發(fā)轉移的晚期NSCLC患者,在8種基因沒(méi)有突變、PD-L1不表達、反復化療后疾病進(jìn)展情況下,經(jīng)卡博替尼和厄洛替尼治療獲得了良好療效,真是“山重水復疑無(wú)路,柳暗花明又一村”。
 
  卡博替尼(Cabozantinib,COMETRIQ,XL184)于2012在美國初次被批準用于甲狀腺髓樣癌,在NCCN指南被推薦用于RET重排的NSCLC患者。RET重排在所有NSCLC中的發(fā)生率為1%-2%,卡博替尼治療RET重排NSCLC有效率達到44%,緩解期與其他靶向藥相當。
 
  在2014年ASCO年會(huì )上的一項II期試驗的結果顯示:EGFR陽(yáng)性的NSCLC經(jīng)厄洛替尼治療后進(jìn)展者,厄洛替尼+卡博替尼聯(lián)合治療,疾病控制率高達67.6%(25/37),使85%的患者腫瘤的生長(cháng)速率明顯下降。
 
  在2015年ASCO會(huì )議上報道了經(jīng)1、2線(xiàn)化療失敗而且無(wú)EGFR突變的晚期NSCLC患者,“卡博替尼”,一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向藥物,獲得了59%的疾病控制率!
 
  卡博替尼抑制RET,MET,VEGFR-1/2/3,KIT,TRKB,FLT-3,AXL和TIE-2的酪氨酸激酶活性。對于EGFR野生型NSCLC患者,卡博替尼、卡博替尼+厄洛替尼相比厄洛替尼單藥更能改善PFS。卡博替尼為基礎的方案對于這一患者群是未來(lái)值得研究的方案。
 
  6.卡博治療對骨轉移控制效果好!
   (參考文獻)
 6.GordonMS,VogelzangNJ,SchoffskiP,etal.Cabozantinib(XL184)hasactivityinbothsofttissueandbone:resultsofaphaseIIrandomizeddiscontinuationtrialinpatientswithadvancedsolidtumors.JClinOncol.2011.(suppl;abstract3010).
 7.ADose-RangingStudyofCabozantinibinMenwithCastration-ResistantProstateCancerandBoneMetastases.
 
  骨轉移是很多腫瘤患者晚期都無(wú)法避免出現的疾病轉歸,特別是乳腺癌、前列腺癌及肺癌。乳腺癌及前列腺癌中骨轉移的發(fā)生率高達70%以上,肺癌的數據報導不一,有的高達85%。而卡博替尼似乎對骨轉移療效甚佳。在一項II期籃氏研究中,采用卡博替尼治療多種晚期實(shí)體腫瘤。結果顯示,184對肝癌、前列腺癌和卵巢癌骨轉移患者的疾病控制率率分別可達76%、71%和58%,黑色素瘤、乳腺癌和非小細胞肺癌骨轉移的疾病控制率分別為45%、45%和40%。在骨轉移中,如果使用唑來(lái)膦酸無(wú)效或者耐藥后,可以考慮選擇卡博替尼。
 
 
 
 

 

看本篇文章的人在健客購買(mǎi)了以下產(chǎn)品 更多>
有健康問(wèn)題?醫生在線(xiàn)免費幫您解答!去提問(wèn)>>
健客微信
健客藥房
台东县| 江北区| 翁源县| 江阴市| 蒲江县| 庆阳市| 安陆市| 林西县| 宕昌县| 定襄县| 土默特左旗| 柯坪县| 巴楚县| 灯塔市| 大同市| 新源县| 拉萨市| 方正县| 聂荣县| 河池市| 油尖旺区| 延吉市| 南开区| 吐鲁番市| 旺苍县| 孟村| 江源县| 包头市| 兴海县| 旺苍县| 姜堰市| 仲巴县| 沾益县| 来安县| 南雄市| 湖南省| 淅川县| 游戏| 开封市| 东兰县| 木兰县|