結直腸癌的免疫療法新動(dòng)向

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摘要：“腫瘤細胞可能會(huì )含有上百個(gè)或上千個(gè)新抗原，”Giannakis解釋說(shuō)。“而其中只有幾個(gè)可真正促使T細胞浸潤腫瘤細胞。不過(guò)，腫瘤細胞的新抗原載量越高，其中的某些新抗原激活免疫系統應答的幾率也就越大。”

據丹娜法伯癌癥研究院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的一項新研究報告稱(chēng)，結直腸癌有著(zhù)廣泛的腫瘤相關(guān)蛋白基礎即新抗原基礎，這些新抗原很有可能遭到抗病白細胞浸潤。因為白細胞的大量浸潤常常意味著(zhù)免疫系統對癌癥發(fā)動(dòng)攻擊，這一發(fā)現將使研究人員更加注重腫瘤免疫療法研究，以使腫瘤更容易受到人體免疫系統的攻擊。

2016年4月14日，一篇發(fā)表在雜志《細胞報告》上的研究報告中提出了上述發(fā)現。研究人員結合兩項大規模健康隨訪(fǎng)研究（美國護士健康研究和醫療專(zhuān)業(yè)人員隨訪(fǎng)研究）中受試者的幾項數據集合得出了上述發(fā)現。研究人員首先對619名結直腸癌患者的腫瘤樣本進(jìn)行了全外顯子組測序，并一一列出規定細胞蛋白構建方式的DNA的每一個(gè)編碼代碼。然后研究人員將該信息與患者免疫系統抗腫瘤應答測試數據和患者的臨床數據（包括生存期）合并。

“我們當時(shí)就是在尋找可預測淋巴細胞[特定白細胞]腫瘤浸潤范圍的基因特征，以及腫瘤細胞中所出現的淋巴細胞類(lèi)型，”該研究共同第一作者，丹娜法伯胃腸道癌癥治療中心腫瘤內科醫生兼臨床研究員MariosGiannakis博士說(shuō)。“我們發(fā)現，‘新抗原載量’高的腫瘤樣本相對含有大量的腫瘤浸潤淋巴細胞，比如記憶T細胞，它會(huì )在下一次抗原入侵時(shí)殺滅抗原。與腫瘤樣本新抗原載量低的患者相比，腫瘤樣本新抗原載量高的患者的生存期更長(cháng)。”

研究人員發(fā)現，新抗原屬于正常細胞上的非正常蛋白抗原。基因突變通常會(huì )導致腫瘤細胞產(chǎn)生異常蛋白，其中某些異常蛋白會(huì )移動(dòng)到細胞表面，作為一種危險信號，通知免疫系統該細胞已出現問(wèn)題。

“腫瘤細胞可能會(huì )含有上百個(gè)或上千個(gè)新抗原，”Giannakis解釋說(shuō)。“而其中只有幾個(gè)可真正促使T細胞浸潤腫瘤細胞。不過(guò)，腫瘤細胞的新抗原載量越高，其中的某些新抗原激活免疫系統應答的幾率也就越大。”

免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法就是通過(guò)移除免疫系統中的某些障礙來(lái)攻擊癌細胞。雖然，免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物已經(jīng)在某些病例中取得了驚人的效果，但是，它們一般只對本身已產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應的癌癥患者有效。通過(guò)證明腫瘤抗原載量越高，T細胞含量也越多，從而激發(fā)免疫應答的幾率越大，該研究可能有助于研究人員發(fā)現，最有可能受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑新的臨床試驗的患者。

該研究對結直腸癌患者的腫瘤樣本的基因組分析還發(fā)現了幾個(gè)之前與結直腸癌沒(méi)有明顯關(guān)系卻經(jīng)常發(fā)生突變的基因，包括BCL9L、RBM10、CTCF和KLF5。結直腸癌中出現的這幾種基因突變表明，它們具有成為結直腸癌新療法的靶標的潛在價(jià)值。

“我們的研究有利于充分理解結直腸癌的整體發(fā)展過(guò)程，”Giannakis表示。“它還表明，研究人員還可結合分子研究和其他領(lǐng)域研究發(fā)現（比如，流行病學(xué)、免疫學(xué)）來(lái)進(jìn)一步理解該疾病。”