間期結直腸癌（CRC），即篩查后未發(fā)現而在下一次篩查之前發(fā)現的CRC，是評估CRC篩查措施的質(zhì)量及有效性的一個(gè)重要指標。為了比較不同篩查項目時(shí)，間期CRC的發(fā)生率，需要對其定義進(jìn)行統一標準。

　　引言

　　隨著(zhù)對結直腸癌CRC篩查項目有效性的關(guān)注增加，及世界范圍內大規模人口篩查逐漸成為公共衛生的一部分，公眾對間期CRC的興趣逐漸增加。由于任何一個(gè)篩查措施都不完美，漏診率是評估其有效性及質(zhì)量的指標。將間期CRC的發(fā)生率最小化對于確保篩查項目的質(zhì)量十分重要。

　　盡管觀(guān)察性研究表明結腸鏡及息肉切除術(shù)有助于降低CRC的發(fā)病率及死亡率，但是檢查質(zhì)量與檢查者經(jīng)驗及結腸鏡的質(zhì)量高度相關(guān)，尤其是近端結腸癌。同樣，糞便檢測診斷CRC的敏感性及特異性亦存在差別。為了比較篩查項目的有效性，需要對檢測項目的質(zhì)量指標如間期CRC進(jìn)行統一的定義，定義的不一致性妨礙各研究之間進(jìn)行有意義的比較。

　　為了形成統一的間期CRC的命名系統，以利于對國際上不同研究之間其發(fā)生率進(jìn)行比較，世界內鏡組織結直腸癌篩查委員會(huì )間期CRC專(zhuān)家工作組研究了既往曾應用的相關(guān)定義。本研究的目的為形成一個(gè)統一的定義以應用于日后的篩查研究。學(xué)者應用修改的Delphi程序以達成共識，同時(shí)提出標準化的間期CRC命名系統及實(shí)際可行的指南以對其進(jìn)行報道。

　　方法

　　研究者應用如下關(guān)鍵詞：結直腸癌、結直腸癌篩查、間期結直腸癌、結腸鏡檢查后的結直腸癌、糞便免疫生化試驗、愈創(chuàng )木脂糞便潛血試驗、糞便潛血試驗、大便檢測、結腸鏡、陰性結腸鏡檢查、乙狀結腸鏡、陰性乙狀結腸鏡檢查，對Pubmed及Cochrane數據庫近10年（2004年至2014年）英文發(fā)表的文章進(jìn)行檢索，相關(guān)的研究包括主要及次要研究目的為發(fā)現CRC及評估其發(fā)生率、為提高篩查項目的準確率以降低CRC發(fā)病率的研究。

　　同時(shí)，研究者對檢索出的文章的參考文獻進(jìn)行了相關(guān)查閱以檢索出最多的文章。研究者查閱已有的間期CRC的定義并對其進(jìn)行評估，同時(shí)對間期CRC的突出特征如診斷的時(shí)限、部位、確診時(shí)腫瘤的分期、組織學(xué)特征及可能的病因（如上一次篩查時(shí)漏診、不完全切除的息肉等）進(jìn)行記錄。研究中剔除了遺傳性CRC綜合征及炎癥性腸病患者。

　　為了對間期CRC的標準命名系統達成共識，委員會(huì )運用修改的Delphi程序，后者為一階梯式逐步進(jìn)行的方法（1）對文獻進(jìn)行總結歸類(lèi)并對其質(zhì)量進(jìn)行評估；（2）達成共識；（3）通過(guò)逐步討論及隨后的投票達成一致意見(jiàn)。兩位專(zhuān)家總結歸納系統性文獻后，將記敘體概要在專(zhuān)家組委員會(huì )中進(jìn)行傳閱，并進(jìn)行詳細討論及總結。

　　在四大會(huì )議（2013年5月美國消化病周、2013年9月世界胃腸病學(xué)進(jìn)展會(huì )議、2013年9月柏林歐聯(lián)盟胃腸病周、2014年5月美國芝加哥消化病周）及9大電視會(huì )議期間，專(zhuān)家委員會(huì )對相關(guān)證據進(jìn)行分析并進(jìn)行等級評分。應用分析性、基于病例的方法以建立命名系統的框架體系。隨后，兩名專(zhuān)家起草草稿并電傳給其他專(zhuān)家。最后，對三個(gè)方面的觀(guān)點(diǎn)進(jìn)行定義：

　　第一方面（1-10條）旨在對現有文獻進(jìn)行一致性分析：尤其是間期CRC的定義、研究方法、發(fā)病率及可能的發(fā)病機制。

　　第二方面（即11-16條）：對命名系統的標準進(jìn)行定義。

　　第三方面：專(zhuān)家委員會(huì )對12個(gè)臨床病例進(jìn)行命名，測試其一致性。要求每個(gè)成員對證據分成5個(gè)等級進(jìn)行評估：1.十分同意；2.持有小部分保留意見(jiàn)的同意；3.持續大部分保留意見(jiàn)的同意；4.有保留意見(jiàn)的反對；5.完全反對。第一輪投票通過(guò)電子投票方式進(jìn)行，同時(shí)專(zhuān)家委員會(huì )對每項觀(guān)點(diǎn)不進(jìn)行任何解釋及評判。隨后兩位專(zhuān)家對上述結果及觀(guān)點(diǎn)進(jìn)行評估。

　　當大于80%的投票專(zhuān)家認為完全接受或持有小部分保留意見(jiàn)的接受或者認為反對或持續保留意見(jiàn)的反對時(shí)，認為達成一致意見(jiàn)。最后舉行電話(huà)會(huì )議以宣布達成共識的觀(guān)點(diǎn)及第一輪投票中未達成共識的觀(guān)點(diǎn)。電話(huà)會(huì )議后進(jìn)行第二輪投票。最后由WEO主席進(jìn)行同行人評議，并與WEO宣傳政策保持一致。

　　結果

　　間期CRC相關(guān)的文獻

　　專(zhuān)家委員會(huì )一致認為目前間期CRC命名系統的不一致性導致各研究之間不能相互比較。研究者詳細陳述了目前正在應用的定義及其對間期CRC診斷率的效果。

　　結腸鏡檢查之后的間期CRC

　　1997年，Haseman等報道結腸鏡檢查3年之內發(fā)現的47例CRC，其中27例為漏診，20例可能是由于上次結腸鏡檢查不徹底。非胃腸醫生行結腸鏡檢查時(shí)發(fā)生間期CRC的可能性增加（OR5.46）。自此之后，世界各地的胃腸專(zhuān)家提高了對該問(wèn)題的重視。

　　專(zhuān)家委員會(huì )強調了各研究中間期CRC定義的顯著(zhù)不同，尤其是上一次結腸鏡檢查至發(fā)現間期腫瘤的時(shí)間，大部分研究中采用6-60月，長(cháng)者可超過(guò)10年。例如：加拿大某項研究表明當將時(shí)間間隔定義為3年時(shí)，間期CRC比例為3.4%，而當將時(shí)間間隔定義為5年時(shí)，比例增加為4.6%。

　　流行病學(xué)模型表明，腫瘤的逗留間隔即篩查期（無(wú)癥狀期）至有癥狀期，可能比預期的時(shí)間要廠(chǎng)，從4.5年至5.8年不等。將時(shí)間間隔定義為3年時(shí)可能低估了間期CRC患者的比例，此時(shí)將能發(fā)現上次檢查時(shí)遺漏的腫瘤，而可能不能發(fā)現生長(cháng)緩慢的病灶。

　　各個(gè)不同研究報道的間期CRC的發(fā)病率差別很大，從結腸鏡檢查的0.8%至所有診斷的結直腸癌的9%不等。然而，間期CRC的數目/結腸鏡檢查的數目與間期CRC的數目/CRC的數目并不一定成正比。Ontario的研究發(fā)現結腸鏡檢查3年后間期CRC的發(fā)病率3.4%-9.0%。

　　這些研究未包括結腸鏡檢查的質(zhì)量方面的細節，如到達回盲瓣的成功率及發(fā)現腺瘤樣息肉的比率（ADR）等。

　　Kmninski等發(fā)現在波蘭的一項基于結腸鏡的篩查項目中，在對45026研究對象進(jìn)行了188788次隨訪(fǎng)后共發(fā)現42例間期CRC，且內鏡醫生ADR與間期CRC的風(fēng)險高度相關(guān)（HR12.5），此研究中已除外行結腸鏡檢查數目較少的內鏡醫生，因為他們可能低估間期CRC的數目。在最近的一項研究中，應用美國的衛生保健服務(wù)系統的信息，ADR與間期CRC、進(jìn)展為間期CRC及致命性CRC的風(fēng)險呈負相關(guān)。

　　專(zhuān)家委員會(huì )一致認為在評估間期CRC時(shí)不同研究應用的評價(jià)方法不一致，包括回顧性、前瞻性、綱領(lǐng)性及隨機性篩查；基于臨床癥狀的管理數據及臨床記錄；以及研究對象的不同（如年齡組、男性的比例等）。方法學(xué)研究的差異亦影響間期CRC的人群比例。比如：Kamninski等的研究對象為40-66歲群體，其中男性比例為35.7%，而Singh的研究對象為50-80歲的群體，57.5%為男性。

　　由于CRC常見(jiàn)于老年人、男性，若研究對象中包括年輕女性比例高則將會(huì )降低間期CRC的比率。為了比較不同研究中間期CRC的比率，對研究對象的臨床特征進(jìn)行詳細記錄十分重要。

　　只有少數的研究者對間期CRC的危險因素進(jìn)行了相關(guān)研究，如內鏡醫生的資歷、醫院背景及是否有CRC家族史。極少數研究者運用結構運算法則以預測間期CRC可能的病因。

　　在一項包括2079名研究對象旨在防止息肉的臨床試驗中，Pabby等著(zhù)眼于評估由于程序化因素導致的CRC及進(jìn)展期腫瘤的生物學(xué)特征，他們發(fā)現在5810人次的隨訪(fǎng)中，共13人診斷為間期CRC，其中7人被認為是可以避免的（包括3例漏診及4例切除不徹底的息肉）。

　　其他學(xué)者認為腸鏡檢查過(guò)程中的影響因素如結腸鏡檢查不全面、腸道準備欠佳、漏診及切除不徹底的病灶，將會(huì )導致間期CRC的發(fā)生率增加。漏診病灶占超過(guò)50%的間期CRC，很難與新發(fā)生的CRC區別，由于二者的區別主要依賴(lài)于腺瘤進(jìn)展為腫瘤的平均時(shí)間，不可能證明某一病灶是漏診病灶，因為不可能證明上一次檢查時(shí)該病灶已經(jīng)存在。研究專(zhuān)家認為CRC的分子特征如微衛星不穩定性增加等，將有助于通過(guò)定義更可能進(jìn)展為腫瘤的生物學(xué)特征以改善間期CRC的分類(lèi)。

　　罕有研究包括間期CRC的診斷步驟及方法。比如，Farrraret研究間期CRC的比率是應用如下公式：在診斷CRC6-60月之前曾行結腸鏡檢查的人數總數/CRC總人數，結果為5.4%。其他作者應用不同計算方法即：在診斷CRC前6-36月曾行結腸鏡檢查的人數/CRC總人數，結果為3.4%、5.4%、7.2%。計算間期CRC時(shí)的時(shí)間間隔影響所包括的人群，進(jìn)而影響結果。

　　行可屈性乙狀結腸鏡（FS）檢查后的間期CRC

　　行FS后的間期CRC的定義不同，盡管曾有四個(gè)高質(zhì)量的關(guān)于FS后間期CRC的隨機對照研究，但是因為定義缺乏一致性，導致其發(fā)病率不具有可比性。

　　基于FS篩查發(fā)現的間期CRC的發(fā)病率從0.3/1000至0.9/1000不等。

　　關(guān)于間期CRC病因的研究很少，曾有學(xué)者將結直腸癌分成3類(lèi)（1）：篩查時(shí)發(fā)現的（在FS有陽(yáng)性發(fā)現后的12月內）；（2）未發(fā)現的，即篩查時(shí)未發(fā)現，而在30月后發(fā)現的早期CRC或48月之后發(fā)現的進(jìn)展期CRC；（3）篩查時(shí)未發(fā)現而在之后小于30月之內發(fā)現的早期CRC或小于48月發(fā)現的進(jìn)展期CRC。超過(guò)11年的隨訪(fǎng)發(fā)現，三類(lèi)CRC的發(fā)生率分別為24.9%、48.1%、27.0%，其中第三類(lèi)腫瘤中，35.6%歸因于患者依從性差，45.6%歸因于FS的缺點(diǎn)，20.5%歸因于漏診。

　　大便檢測后的間期CRC

　　與內鏡檢查后的間期CRC不一樣，關(guān)于對糞便檢查后的間期CRC的定義認識較一致。最常用的定義為糞便潛血試驗陰性同時(shí)在下一步預約檢查之前發(fā)現的CRC。然而，不同的研究運用不同的檢測方法，愈創(chuàng )樹(shù)脂糞便潛血試驗gFOBT.或糞便免疫化學(xué)法FIT試驗，且頻率不同，每年一次或二年一次；不同人群中陽(yáng)性定義的參考值不同；不同研究中FIT所選用的單位不同亦影響間期CRC的發(fā)病率。少數研究中檢測了數次大便潛血試驗后間期CRC的發(fā)病率。

　　在一個(gè)包括3616名篩查者的研究中，研究人員發(fā)現兩輪大便檢測后，39名CRC患者中的10名為間期CRC，其中9名FIT或gFOBT陰性、1名結腸鏡檢查陰性。在英格蘭的全國健康服務(wù)腸道腫瘤篩查項目中，在534411篩查者中，1336名CRC中，192名為間期CRC，他們此前gFOBT均為陰性。

　　間期CRC的定義

　　結直腸癌篩查委員會(huì )間期腫瘤專(zhuān)家工作組WEO將間期CRC定義為在結直腸篩查項目中未發(fā)現，而在下一次推薦的篩查日期之前發(fā)現的結直腸癌。此定義來(lái)源于間期宮頸癌的定義。

　　在有組織的篩查項目中，篩查發(fā)現的CRC定義為在篩查項目中發(fā)現的腫瘤及有陽(yáng)性篩查結果之后一定時(shí)間內發(fā)現的腫瘤；非篩查發(fā)現的CRC即如上述定義的間期CRC及篩查時(shí)依從性差的患者。間期CRC不包括在篩查時(shí)依從性差的患者，因為腫瘤的發(fā)生是因為依從性差所致。

　　已提議的命名系統適用于應用任何手段的篩查及結腸鏡隨訪(fǎng)。在結腸鏡隨訪(fǎng)過(guò)程中診斷但是日期在下一次推薦的篩查日期之前的CRC屬于間期CRC。如果沒(méi)有明確的篩查周期，對于FIT/gFOBT可定義為2年，FS定于為5年，結腸鏡則為10年。對于只限于一次的篩查項目，因為沒(méi)有推薦的復查時(shí)間，無(wú)間期腫瘤可言。

　　為了將間期CRC的定義適用于有計劃的、可重復的篩查項目中，關(guān)于其分類(lèi)專(zhuān)家委員會(huì )推薦如下原則：

　　1.診斷腫瘤之前應指明相關(guān)的篩查項目

　　報道間期CRC發(fā)病率時(shí)應指明篩查項目，如在FIT篩查項目中，在一次陰性FIT篩查試驗之后但是在下一次FIT篩查之前發(fā)生的CRC將被定義為FIT間期CRC。

　　2.應指明導致間期CRC的篩查項目

　　導致間期CRC的篩查項目即指在診斷腫瘤之前最近進(jìn)行、最復雜的篩查項目，如在FIT陽(yáng)性篩查試驗治療但是在隨后的CS檢查中有陰性結果，將會(huì )被認為是CS間期CRC，而非FIT間期CRC。

　　3.指明間期CRC產(chǎn)生的背景

　　篩查發(fā)現的及非篩查發(fā)現的腫瘤需說(shuō)明發(fā)現其診斷的篩查項目，如兩年一次的FIT篩查、結腸鏡或FS篩查。如原則2所指，近期間期CRC是通過(guò)結腸鏡發(fā)現的，背景是FIT篩查項目，此時(shí)可指定為FIT篩查之間的CS間期腫瘤。

　　4.間期CRC發(fā)生率的統計

　　理論上，篩查發(fā)現的及非篩查發(fā)現的腫瘤報道時(shí)應該采用每100，000人次時(shí)的比率，應充分考慮到風(fēng)險較大的人群及時(shí)間，并考慮到失訪(fǎng)。關(guān)于CRC篩查及診斷質(zhì)量保證，歐洲指南推薦復雜的方法以計算間期CRC率，以適應在背景人群中CRC發(fā)生率及年齡變異及性別變異。

　　5.研究中至少應包含的數據

　　專(zhuān)家委員會(huì )推薦在記錄間期CRC時(shí)至少應包括如下數據：患者的統計學(xué)特征（年齡、性別）及研究中所包括的所有人群、實(shí)施發(fā)現間期CRC時(shí)的項目時(shí)的指證（如篩查、隨訪(fǎng)或出現臨床癥狀）、最開(kāi)始時(shí)采取的檢查手段（FOBT、FIT、FS、CS）；推薦的隨訪(fǎng)周期；篩查時(shí)的年齡上限；從篩查至診斷CRC時(shí)的時(shí)間；診斷CRC時(shí)腫瘤的部位、組織學(xué)特征及分期。在FIT篩查時(shí)一些特征需指明尤其是類(lèi)型（尤其是緩沖液的類(lèi)型）及分析的儀器。如果采用定量FIT儀器，出現陽(yáng)性指標時(shí)的濃度界限需指明。

　　命名系統的實(shí)際應用

　　應該注明提出的命名系統的主要特征，首先，IARC將間期腫瘤的定義擴展至結腸鏡隨訪(fǎng)時(shí)發(fā)現的CRC。為了確保與IARC命名系統保持一致，專(zhuān)家委員會(huì )將間期CRC定義限制為進(jìn)展期腫瘤，而未包括進(jìn)展期及非進(jìn)展期腺瘤。由于關(guān)于再次篩查或隨訪(fǎng)的間期國際上無(wú)統一標準，命名系統在定義中保留了推薦檢查周期。這意味著(zhù)由于篩查或隨訪(fǎng)的間期不同，間期CRC的發(fā)病率會(huì )有所不同，因此需加以注明。

　　命名系統提供了確診及報道間期CRC的主要原則，但是可能存在有爭議的地方。最后，識別間期CRC需要證據支持相應的報道，對間期CRC潛在生物學(xué)過(guò)程的認識驅動(dòng)著(zhù)間期CRC定義的形成及對其對井下表現特征更深的理解，進(jìn)而降低其發(fā)生率。將來(lái)將需要進(jìn)行大量的工作對間期CRC的形成原因進(jìn)行研究。

　　總而言之，文章表明了篩查或隨訪(fǎng)結腸鏡后發(fā)現的間期CRC的定義及分類(lèi)，并進(jìn)行了舉例說(shuō)明。專(zhuān)家工作組鼓勵采用該標準的命名系統，以利于比較國際上不同研究項目之間間期CRC的發(fā)病率。