飲食在人類(lèi)健康與代謝中具有重要作用，研究證實(shí)飲食對腸道微生物構成和代謝有重大影響，水果、蔬菜和全谷物食物的攝入能減少結直腸癌風(fēng)險。美國的Seidela教授在SeminarsinCancerBiology雜志上發(fā)文，詳細介紹了微生物對宿主結直腸癌發(fā)生發(fā)展的影響，飲食中的活性物質(zhì)如何通過(guò)微生物影響結直腸癌的發(fā)生，并提出了許多急待解決的問(wèn)題及意義。

結腸散發(fā)癌癥發(fā)生需要三個(gè)步驟，包括啟動(dòng)、促進(jìn)和進(jìn)展，腫瘤形成后突變狀況非常復雜，很難靶向治療，因此在啟動(dòng)和促進(jìn)兩個(gè)步驟抑制癌癥發(fā)生就顯得非常重要。

腸道微生物群具有多種生理功能，包括調節腸道動(dòng)力、腸腔ph值、刺激免疫反應和對未消化食物代謝，微生物群紊亂與肥胖、癌癥以及結腸炎癥發(fā)生均有關(guān)聯(lián)。結腸上皮細胞與腸腔內細菌具有共生關(guān)系，微生物宏基因組是宿主代謝功能的補充。很多生物學(xué)刺激都可導致炎癥發(fā)生，與散發(fā)結直腸癌（CRC）和腸炎相關(guān)結腸癌（CAC）有關(guān)。

宿主與微生物關(guān)系的改變與結腸癌發(fā)生有關(guān)

1.上皮紊亂及結果

結腸細胞的主要功能是吸收營(yíng)養、分泌粘蛋白和內分泌功能，結腸陷窩干細胞Lgr5+對維持腸道屏障功能和損傷后腸道上皮功能的恢復非常重要。結腸干細胞是癌癥啟動(dòng)的靶細胞，基因突變累積是腫瘤發(fā)生的最早步驟，Wnt信號途徑突變最多，Lgr5+細胞的Wnt途徑突變時(shí)發(fā)生腫瘤能力高于其它腸道細胞；已發(fā)生突變的細胞可去分化轉化為干細胞，而且腸道干細胞具有不同階層，對營(yíng)養、炎癥和生理壓力信號等外界因素反應不同。

癌癥啟動(dòng)細胞的擴增能力并不能很好的預測腫瘤形成能力，與分化和凋亡有關(guān)的標志才能更好的預測腫瘤形成，結腸癌凋亡的內源性途徑經(jīng)常發(fā)生異常調節，p53突變、bcl-2啟動(dòng)子去甲基化與DNA修復基因過(guò)甲基化都與此有關(guān)。通過(guò)飲食生物活性物質(zhì)靶向結腸細胞的表觀(guān)基因組、修復異常凋亡調節是很有前景的治療策略，它可能重新編程與結腸癌發(fā)生有關(guān)的表觀(guān)異常改變。

研究顯示正常健康人的升結腸和降結腸基因表達差別超過(guò)1000種以上，主要累及EGF、TNFβ、Wnt、Ras、胰島素和整合素功能途徑，甲基化與近端和遠端基因表達不同有關(guān)；近端和遠端結腸癌對腫瘤轉化因素的易感性也不相同，如KRAS突變、BRAF突變和微衛星不穩定性（MSI）。

炎癥是促進(jìn)CRC發(fā)生的重要因素，慢性炎癥能導致關(guān)鍵調節基因的不穩定性和突變，驅動(dòng)癌癥發(fā)生。研究顯示干細胞p53基因缺失只有與慢性炎癥和DNA損害同時(shí)存在才與腫瘤形成有關(guān)，而炎癥可以通過(guò)影響表觀(guān)遺傳學(xué)導致癌癥發(fā)生。因此通過(guò)飲食治療調整炎癥及炎癥產(chǎn)生的活性氧（ROS），可能會(huì )減少腫瘤發(fā)生風(fēng)險。

2.微生物組學(xué)與代謝組學(xué)的變化在腫瘤發(fā)生中的作用

微生物影響CRC發(fā)生風(fēng)險的機制研究比較有限，現有觀(guān)察結果提示微生物水平的持續慢性炎癥與腫瘤發(fā)生有關(guān)，不過(guò)通過(guò)TLR和NLR活化內源性免疫系統又能增加抗腫瘤活性，總之CRC發(fā)生過(guò)程中的微生物是一把雙刃劍，與內源性免疫系統反應活化程度和機制有關(guān)。

因為炎癥能夠驅動(dòng)CRC發(fā)生，因此大量研究嘗試明確微生物對炎癥狀態(tài)的影響。炎癥性腸病（IBD）發(fā)生CRC風(fēng)險增加，患者腸道微生物種類(lèi)多樣性明顯少于正常健康人群；另一方面放射性因素也會(huì )影響腸道微生物，因此微生物生態(tài)失調可能是結腸疾病的驅動(dòng)因素或結果。

結直腸癌患者糞便微生物的構成與正常健康人明顯不同，包含更多的腸球菌、埃希氏菌、克雷白桿菌、鏈球菌和消化鏈球菌，而羅斯氏菌和產(chǎn)丁酸的毛螺菌明顯減少。即便單一個(gè)體內正常組織和病變組織的菌群構成也有差別，腫瘤組織處的微生物多樣性明顯低于正常組織，腫瘤病變處乳酸桿菌含量豐富，而柔嫩梭菌減少。此外與代謝性疾病有關(guān)的細菌在CRC患者中也會(huì )增高。這些結果提示特定類(lèi)型細菌在某些特定微環(huán)境中更具競爭性，對揭示微生物影響疾病進(jìn)展的機制具有一定作用。

代謝組學(xué)分析能夠更好的研究腸道微生物和宿主細胞代謝變化，鑒定CRC的代謝標志物。要明確何種微生物構成能抑制CRC發(fā)生，首先要了解哪些微生物能誘導宿主細胞發(fā)生癌癥，有些細菌通過(guò)產(chǎn)生毒素損害DNA直接誘導癌癥發(fā)生，如大腸桿菌的聚酮肽基因毒素、脆弱類(lèi)桿菌毒素和沙門(mén)氏菌蛋白AvrA；細菌還可通過(guò)免疫系統間接誘導癌癥，如誘導巨噬細胞產(chǎn)生結腸癌相關(guān)炎癥標志COX-2，誘導巨噬細胞極化，通過(guò)4-HNE介導突變、雙鏈斷裂和紡垂體功能異常，導致染色體不穩定性（CIN）。總之腸道細菌通過(guò)直接和間接作用啟動(dòng)并促進(jìn)CRC發(fā)生。

飲食與結腸腫瘤的發(fā)生

1.概述

很多飲食衍生的生物活性物質(zhì)能抑制癌癥發(fā)生，飲食中的生物活性物質(zhì)通過(guò)多種途徑直接或間接影響腫瘤發(fā)生。包括多酚在內的研究最多的生物活性物質(zhì)，其主要功能是抗氧化作用；腸道微生物能影響生物活性物質(zhì)的結構和功能，大量研究顯示很多飲食生物活性物質(zhì)誘導的生物學(xué)反應是源于微生物代謝后的衍生物，而不是天然化合物本身。大量研究表明在細胞轉化早期，暴露于生物活性物質(zhì)能最大程度抑制癌癥發(fā)生，因為此時(shí)多數變化屬于表觀(guān)遺傳學(xué)改變。

2.纖維和益生元

不可消化碳水化合物到達大腸后，由腸道細菌代謝，許多細菌對碳水化合物的代謝優(yōu)先于蛋白。糖酵解主要發(fā)生在回腸和近端結腸，此處是短鏈脂肪酸（SCFA）產(chǎn)生的主要場(chǎng)所。燕麥麩、果膠和瓜爾豆最易酵解，纖維素和麥麩不易酵解，酵解產(chǎn)生的醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽是最常見(jiàn)的SCFA，濃度由近端到遠端結腸明顯下降。上述纖維攝入的獲益很明確，易酵解纖維具有親水膨脹活性，能稀釋致癌物及其它潛在促瘤物質(zhì)，而且糞便膨脹后更易通過(guò)腸道減少毒物暴露時(shí)間，增加遠端結腸丁酸鹽濃度。動(dòng)物研究顯示食用麥麩能降低腫瘤發(fā)生，因為麥麩能降低體重、使腸道SCFA處于正常水平和增加糞便量。

如果飲食纖維和不可消化碳水化合物的攝入有限，遠端結腸微生物就需通過(guò)蛋白酵解滿(mǎn)足能量需求，產(chǎn)生SCFA同時(shí)也會(huì )產(chǎn)生很多毒性代謝物，而且高蛋白飲食還會(huì )影響丁酸鹽的利用。丁酸鹽是四碳SCFA，是結腸細胞的優(yōu)勢能量底物，它能抑制炎癥和癌癥發(fā)生、減少氧化應激、促進(jìn)結腸屏障功能、通過(guò)調整表觀(guān)遺傳學(xué)影響基因表達、增強凋亡并減少細胞增殖。

研究表明SCFA能夠影響免疫功能，促進(jìn)抗體產(chǎn)生，預防病原體感染，也能促進(jìn)T細胞分化，總之丁酸鹽對結腸上皮具有多種作用。當然也有證據顯示丁酸鹽可能會(huì )促進(jìn)結腸腫瘤發(fā)生，因此微生物代謝產(chǎn)物，如SCFA，對結腸癌發(fā)生風(fēng)險的影響是復雜的，并與作用環(huán)境有關(guān)，需要更多研究明確。

3.脂類(lèi)

n-3多不飽和脂肪酸（PUFAs）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是研究最多的化學(xué)預防物，其作用包括免疫調節、凋亡調節和表現基因組調節。n-3PUFA與膳食纖維聯(lián)合可增加腸道丁酸鹽濃度，對整個(gè)基因組、DNA甲基化和組蛋白乙酰化均有良性作用，DHA和丁酸鹽通過(guò)對凋亡基因啟動(dòng)子的去甲基化誘導凋亡，近期研究顯示魚(yú)油對誘導DNA損傷結腸干細胞凋亡非常有效，大型隊列研究顯示素食較非素食能降低CRC風(fēng)險22%，尤以佩斯科素食為著(zhù)，這類(lèi)素食者食用大量膳食纖維和富含有n-3PUFA的魚(yú)類(lèi)。

4.酚類(lèi)活性物質(zhì)和其它小分子化合物

多數蔬菜和水果都含有生物活性物質(zhì)，但這些植物化學(xué)物質(zhì)的含量變化較大，植物化學(xué)物質(zhì)有抗微生物和抗炎作用，作用機制明顯依賴(lài)宿主和腸道微生物群對其吸收代謝的影響。多酚是一類(lèi)典型的植物化學(xué)物質(zhì)，通過(guò)影響表觀(guān)遺傳學(xué)發(fā)揮化學(xué)預防作用。研究顯示腸道細菌能將多酚代謝為更低分子量的生物活性物質(zhì)，在宿主體內更好地發(fā)揮作用，多酚的攝入能改變腸道微生物構成，影響宿主健康。

體內多種生物活性物質(zhì)可能具有協(xié)同作用。多酚類(lèi)物質(zhì)姜黃素與富含n-3PUFA的魚(yú)油聯(lián)合能減低AOM誘導的損害并誘導凋亡；西梅本身含有多種生物活性物質(zhì)，包括酚酸、糖醇、羥基苯甲酸和可溶/不可溶纖維，能改善便秘和腸道動(dòng)力，作用機制可能與膳食纖維本身和影響SCFA濃度有關(guān)，此外還具有減少高度多樣性異常陷窩病灶（HMACF）、通過(guò)作用于炎癥介質(zhì)降低增殖和誘導凋亡、減少微生物對次級膽汁酸合成等作用。

另一種膳食植物化學(xué)物質(zhì)就是谷物，譬如高粱含有多種酚類(lèi)和多酚類(lèi)物質(zhì)，具有較強的抗氧化能力，其外皮的酚類(lèi)物質(zhì)成分更高，能影響腸道微生物構成和多樣性，而且可溶性差較少發(fā)酵，對結腸炎造成的損傷更具保護作用，同時(shí)還能增加SCFA的含量。

植物化學(xué)物質(zhì)對結腸的保護作用機制的研究較多，現有證據顯示芳烴受體（AhR）與其配體的相互作用對胃腸道功能影響很大，而經(jīng)腸道微生物代謝后的植物化學(xué)物質(zhì)就以配體形式通過(guò)AhR發(fā)揮其作用，影響腸道平衡和腫瘤發(fā)生。

5.益生菌和合生元

益生菌是活的微生物，當足量使用時(shí)對機體有健康作用，其在CRC預防中的研究經(jīng)久不衰。以往研究認為某些益生菌株對腸道內的代謝活動(dòng)有益并能增加宿主免疫。最新研究則表明腸道菌群的構成甚至能影響癌癥免疫治療的有效性。益生菌的益處只與特定的某些細菌有關(guān)，如雙歧菌種和乳酸菌種，乳球菌種和腸球菌種則多數無(wú)此健康作用。

益生菌抑制腫瘤生長(cháng)和進(jìn)展的機制研究有限，加氏乳桿菌中的高鐵色素通過(guò)誘導結腸癌細胞凋亡發(fā)揮腫瘤抑制作用，乳酸菌的代謝產(chǎn)物共軛亞油酸能抑制乳腺癌和結腸癌細胞增殖。

總之微生物組學(xué)研究能促進(jìn)人們更好的理解飲食-微生物、微生物-微生物間的相關(guān)作用關(guān)系，當然鑒定更多的益生菌及作用機制仍需大量研究。

新的組學(xué)技術(shù)填補現有知識空白

早期的微生物培養和NGS測序只能測定OTUs分類(lèi)細菌的相對豐度、對標本間微生物多樣性進(jìn)行比較以及部分明確微生物功能性基因構成。而現代微生物檢測的最終目的是要精確評估標本中的微生物構成、宏基因組學(xué)、宏轉錄組學(xué)、宏蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)，以系統生物學(xué)研究為目標，明確闡述飲食、宿主和微生物的相互作用關(guān)系，鑒定與生物活性物質(zhì)有關(guān)的基因和微生物，更好的監測生物活性物質(zhì)的作用。

糞便微生物構成有可能成為CRC早期篩查的方法，甚至可能成為治療靶點(diǎn)，通過(guò)補充生物活性物質(zhì)影響微生物構成達到預防CRC發(fā)生的作用。

營(yíng)養基因組學(xué)和營(yíng)養遺傳學(xué)致力于營(yíng)養-基因相互作用的研究，營(yíng)養對遺傳信息在多種水平具有調節作用，對個(gè)體化營(yíng)養治療、疾病的預防與治療非常重要。理解某種營(yíng)養物質(zhì)對生物基因表達的影響增加了新的研究課題。

總結

隨著(zhù)對腸道微生物影響宿主生物學(xué)行為的理解越來(lái)越深刻，越來(lái)越有必要研究哪些物質(zhì)對腸道微生物有影響，而飲食對腸道微生物構成和功能的影響不僅僅對腸道有影響，還可以對遠隔器官產(chǎn)生效應。盡管微生物對健康有著(zhù)重要影響，但仍有很多問(wèn)題需要明確：哪些特異細菌真正對結腸的健康狀況有影響；糞便微生物可能成為CRC診斷的有力工具；尚未建立明確的與CRC有關(guān)的細菌生物標志；益生菌株的作用機制未完全明確；微生物究竟如何影響細胞的生理過(guò)程；膳食植物活性物質(zhì)究竟如何影響微生物構成與代謝；生物活性物質(zhì)之間如何協(xié)同或相互作用……。只有更好的解決上述問(wèn)題，才能對CRC進(jìn)行更好的篩查、預防與治療。

評論

飲食通過(guò)腸道微生物影響結直腸癌的發(fā)生，目前只有觀(guān)察性結論，關(guān)于機制性的探討只是剛剛起步，有太多的問(wèn)題需要在新技術(shù)的支撐下才能解決。一旦問(wèn)題解決后，就可以在現實(shí)生活中指導人們如何吃、吃什么來(lái)預防結直腸癌，從而降低結直腸癌的發(fā)病率。