利于細胞不死的突變對腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要，但加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的新研究表明，成為不朽的過(guò)程比原來(lái)想象的更為復雜。

永生化的關(guān)鍵是一種稱(chēng)為端粒酶的酶，可以使染色體在經(jīng)常分裂的細胞中保持健康。該酶延長(cháng)染色體末端的帽或端粒，每個(gè)細胞分裂期間它們脫落。

當端粒太短時(shí)，端點(diǎn)相互粘連，細胞分裂時(shí)會(huì )造成破壞，大多數情況下會(huì )殺死細胞。20世紀80年代，加州大學(xué)伯克利分校的伊麗莎白·布萊克本（ElizabethBlackburn）和加州大學(xué)伯克利分校的卡羅爾·格里德（CarolGreider）和哈佛大學(xué)的約翰·索斯塔克（JohnSzostak）在染色體末端補充端粒酶及其作用，在2009年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

由于端粒隨著(zhù)細胞年齡的增長(cháng)而縮短，科學(xué)家們認為，通常不會(huì )產(chǎn)生細胞的端粒酶，使得這些細胞無(wú)限期地保持長(cháng)端粒，從而使癌細胞（從未老化）變得永生化。估計有90％的惡性腫瘤使用端粒酶實(shí)現永生，各種提出的癌癥治療都側重于降低腫瘤中端粒酶的產(chǎn)生。

新研究研究了使用基因組工程細胞在培養物中進(jìn)行的永生化過(guò)程，并且隨著(zhù)皮膚細胞從痣進(jìn)化為惡性黑素瘤，這表明端粒酶在癌癥中起著(zhù)更為復雜的作用。

資深作者DirkHockemeyer說(shuō)：“我們的研究結果對于如何考慮將癌癥和端粒酶作為治療靶點(diǎn)的最早的過(guò)程有所了解，也意味著(zhù)端粒生物學(xué)在癌癥發(fā)展的早期階段的作用已被極大地忽視。“我們在黑色素瘤中發(fā)現的其他癌癥類(lèi)型很可能是正確的，這也就意味著(zhù)人們會(huì )更加仔細地觀(guān)察早期端粒縮短作為癌癥的腫瘤抑制機制的作用。”結果將在8月17日在線(xiàn)報道為“科學(xué)”雜志的“第一版”出版物上出現。

從痣到癌癥

Hockemeyer及其加州大學(xué)伯克利分校的同事們與皮膚病理學(xué)家BorisBastian及其在UCSF的同事合作，發(fā)現永生化是一個(gè)兩步的過(guò)程，最初由端粒酶突變引起，但水平很低。該突變位于端粒酶基因上游的一個(gè)啟動(dòng)子（稱(chēng)為T(mén)ERT），調節端粒酶產(chǎn)生多少。四年前，研究人員報告說(shuō)，大約70％的惡性黑素瘤在TERT啟動(dòng)子中具有相同的突變。

霍奇邁爾表示，TERT啟動(dòng)子突變不能產(chǎn)生足夠的端粒末端使前癌細胞永生化，但會(huì )延緩正常的細胞衰老，允許更多的時(shí)間進(jìn)行更多的端粒酶轉化。他懷疑端粒酶水平足以延長(cháng)最短的端粒，但不能使它們長(cháng)久健康。

如果細胞未能轉化端粒酶，它們也不能永生化，并且最終由短端粒死亡，因為染色體粘在一起，然后在細胞分裂時(shí)破碎。具有TERT啟動(dòng)子突變的細胞更可能上調端粒酶，這使得盡管端粒末端短，但它們仍能繼續生長(cháng)。

然而，Hockemeyer說(shuō)，端粒酶水平是邊緣的，導致存活的突變細胞中的一些未受保護的染色體末端，這可能導致突變和進(jìn)一步腫瘤形成。

“在我們的論文之前，人們可以認為，在TERT啟動(dòng)子中僅獲得這一個(gè)突變就足以使細胞永生化，任何時(shí)候發(fā)生這種情況的時(shí)候，端粒縮短被取出，”霍克邁耶說(shuō)。“我們顯示TERT啟動(dòng)子突變不能立即足以阻止端粒縮短。”

然而，仍然不清楚什么導致端粒酶的最終上調使細胞永生化。Hockemeyer說(shuō)，它不可能是另一個(gè)突變，而是影響端粒酶基因表達的表觀(guān)遺傳變化，或轉錄因子或其他結合端粒酶基因上游啟動(dòng)子的調節蛋白表達的變化。

“然而，我們有證據表明，第二步必須發(fā)生，第二步是由端粒起源于正在發(fā)生的端粒短缺，并且端粒可能功能失調并促使基因組不穩定。”

雖然大多數癌癥似乎需要端粒酶變得不死，但只有約10％至20％的癌癥已知在端粒酶基因上游的啟動(dòng)子中具有單核苷酸變化。然而，這些包括大約70％的黑素瘤和50％的所有肝和膀胱癌。

Hockemeyer說(shuō)，支持TERT啟動(dòng)子突變上調端粒酶的理論的證據一直是矛盾的：癌細胞傾向于具有短端粒的染色體，但具有更高水平的端粒酶，其應該產(chǎn)生更長(cháng)的端粒。

根據新的理論，端粒在癌前期細胞中很短，因為端粒酶剛好足夠維持而不延長(cháng)端粒。

“我們的發(fā)現調和了有關(guān)攜帶這些突變的癌癥的相互矛盾的信息，”霍克邁耶說(shuō)。

該發(fā)現還解決了另一個(gè)最近的直覺(jué)性發(fā)現：端粒較短的人更能抵抗黑色素瘤。他說(shuō)，原因是如果一個(gè)TERT啟動(dòng)子突變會(huì )引起癌前病變-痣或痣-向黑色素瘤，那么在端粒短的人中，在細胞死亡之前死亡的機會(huì )會(huì )更大，才能調節端粒酶和使細胞永生化。

該研究還涉及從人多能干細胞分化的細胞工程化TERT啟動(dòng)子突變。結果與在UCSF的HelenDiller家族綜合癌癥中心的患者中獲得的人類(lèi)皮膚損傷中觀(guān)察到的進(jìn)展相同，并在Bastian指導的臨床癌癥基因組學(xué)實(shí)驗室中進(jìn)行研究檢查。