腫瘤臨床減少葡萄糖輸注必要性及對策

2017-12-08 來(lái)源：腫瘤代謝營(yíng)養治療標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：運用葡萄糖擬似物和葡萄糖－細胞毒復合物葡萄糖擬似物2-脫氧葡萄糖

　　約20%惡性腫瘤患者伴高血糖。減除或縮小腫瘤負荷后，部分患者高血糖可得到緩解甚至恢復正常。荷瘤機體的應激反應與胰島素抵抗關(guān)系密切，通常與腫瘤異位產(chǎn)生胰島素的拮抗激素，機體/腫瘤組織產(chǎn)生炎性細胞因子影響胰島素抵抗產(chǎn)生有關(guān)。長(cháng)期高血糖狀態(tài)致線(xiàn)粒體呼吸膜受損，糖酵解加強，為腫瘤細胞的增殖提供營(yíng)養基。惡性腫瘤組織合成代謝所需能量(ATP)，幾乎全部來(lái)自糖酵解，腫瘤細胞活躍攝取葡萄糖,行有氧糖酵解(Warburg效應)，這種不經(jīng)濟能量供給方式是腫瘤細胞所必需。腫瘤細胞葡萄糖轉運體（Glut）表達水平明顯高于正常細胞。有氧糖酵解方式可代謝更多葡萄糖，為核酸氨基酸和脂肪酸等生物大分子的合成提供物質(zhì)基礎。糖酵解產(chǎn)生的乳酸排出到胞外，使腫瘤細胞局部保持酸性環(huán)境，有利于腫瘤細胞對周?chē)M織侵襲。糖酵解路徑產(chǎn)生ATP速度比氧化磷酸化快，更滿(mǎn)足腫瘤細胞快速分裂生長(cháng)需求。

　　腫瘤細胞內低氧環(huán)境促缺氧誘導因子HIF表達，核內激活表達糖酵解相關(guān)酶及與氧化磷酸化相關(guān)蛋白質(zhì)的一大批基因，促糖酵解產(chǎn)能，并抑制氧化磷酸化途徑；糖酵解關(guān)鍵酶或載體活性或數量改變還與基因異常改變相關(guān)；腫瘤細胞線(xiàn)粒體功能缺陷造成線(xiàn)粒體氧化磷酸化功能的損害；腫瘤細胞有氧條件下也將葡萄糖轉化來(lái)的丙酮酸轉化成乳酸。

　　控制葡萄糖供給，降低環(huán)境葡萄糖濃度是對含氧量低的腫瘤細胞具有選擇性毒性作用。低葡萄糖濃度培養條件，致癌基因激活或腫瘤抑制功能丟失，有氧糖酵解增加的變異細胞遭受快速細胞凋亡。研究發(fā)現，通過(guò)給予胰島素短暫地減少血流和間質(zhì)中葡萄糖濃度，對于異體移植腫瘤具有抑制效果。

　　1增加脂肪熱量攝入

　　生理條件下糖/脂肪比例，非蛋白質(zhì)熱卡分配為葡萄糖/脂肪=70%/30%；荷瘤狀態(tài)下為減少葡萄糖攝入量，推薦高脂肪低碳水化合物配方，二者比例1:1，即非蛋白質(zhì)熱卡的葡萄糖來(lái)源僅占50%，甚至脂肪供能更多。

　　2.果糖部分替代葡萄糖熱量來(lái)源

　　果糖是葡萄糖的同分異構體，體內代謝不依賴(lài)胰島素，與葡萄糖能量利用率相當。主要在肝臟代謝，經(jīng)果糖激酶催化生成1-磷酸果糖，轉化成葡萄糖→肝糖元→血糖→肌糖元→血乳酸→肝糖元。這一循環(huán)有助于機體維系血糖水平，有助于機體肝糖元和肌糖元再合成。果糖代謝強度取決于果糖濃度，不受胰島素影響。果糖輸注不會(huì )引起低血糖。空腹血糖實(shí)指血中還原總糖，其中主要是葡萄糖，也含果糖，血中果糖濃度升高對葡萄糖濃度有一定抑制作用。果糖與葡萄糖相比代謝快、供能迅速、更易被機體吸收利用。進(jìn)入血液的果糖迅速轉化為肝糖元，有效降低血糖波動(dòng)。果糖有明顯地促脂肪合成作用，主要代謝器官還是肝臟。

　　由于果糖不僅是肝糖原的底物，還是葡萄糖的底物；靜脈輸注致血尿酸升高，加重因有氧酵解荷瘤機體乳酸過(guò)多的異常狀態(tài)，以及化療腫瘤溶解綜合征嚴重程度；存在果糖不耐受者；可能引起腎臟疾病發(fā)生發(fā)展等原因，無(wú)法完全替代葡萄糖為患者供能。對于存在高血糖、胰島素抵抗腫瘤患者，建議20%左右葡萄糖能量來(lái)源由果糖替代。

　　3甘油部分替代葡萄糖熱量來(lái)源

　　生物一般不用特意合成甘油，體內的甘油一部分由消化道吸收，另一部分由脂肪轉化而來(lái)（脂肪分解為甘油和脂肪酸）。像其他碳水化合物一樣提供熱量，每克甘油完全代謝后產(chǎn)生4.32千卡熱量。

　　體內甘油在肝臟甘油激酶作用下接受ATP的磷酸基成為甘油-3-磷酸，再由磷酸甘油脫氫酶催化為磷酸二羥丙酮，進(jìn)入糖酵解或糖異生。代謝過(guò)程包括：甘油→3-磷酸甘油→磷酸二羥丙酮→丙酮酸→乙酰輔酶A。丙酮酸、乳酸和大多數氨基酸，及三羧酸循環(huán)中間代謝物，轉變?yōu)槠咸烟呛吞窃Ｂ?lián)系甘油代謝和糖代謝的結點(diǎn)物質(zhì)是磷酸二羥丙酮，是糖酵解途徑的中間產(chǎn)物，既可繼續氧化，經(jīng)丙酮酸進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化成二氧化碳和水，又可經(jīng)糖異生合成葡萄糖乃至合成多糖。一份子甘油徹底氧化大約生成17-18分子ATP。

　　甘油可在體內再次合成為脂肪然后在體內儲存起來(lái)，部分甘油還可轉化為糖類(lèi)和用來(lái)合成蛋白質(zhì)。甘油三酯代謝終產(chǎn)物是甘油和脂肪酸。大劑量攝入甘油幾乎不會(huì )對血糖及胰島素水平有影響。研究證明，丙三醇改善以無(wú)氧糖酵解為能量代謝途徑大腦組織的能量代謝，減緩其ATP耗竭，改善細胞內酸中毒狀態(tài)。為減少碳水化合物攝入量，甘油是一種理想糖原。

　　含甘油注射劑均具增加血容量、減少組織間液作用，作為溶媒的角色也不及葡萄糖，甘油制劑全部代謝代替葡萄糖可能性不大，建議用于腫瘤負荷存在且增殖快患者營(yíng)養治療中部分替代葡萄糖。至于替代比重，視患者病情而定，因腫瘤疾病或抗腫瘤治療（如放療）所致組織臟器嚴重水腫者，可考慮每日提供500千卡左右甘油來(lái)源熱量（約60%葡萄糖熱量來(lái)源）。其他情況下，建議這個(gè)比例在20-30%左右，并需要監控出入水量，尤其長(cháng)期應用更需注意。

　　4木糖醇替代葡萄糖能量來(lái)源需商榷

　　腸內吸收不足20%，易在腸壁積累，經(jīng)口攝入易造成滲透性腹瀉。木糖醇與葡萄糖一樣由碳、氫、氧元素組成的碳水化合物，是人體糖類(lèi)代謝中間體，無(wú)須胰島素促進(jìn)，透過(guò)細胞膜被組織吸收利用，促肝糖元合成，代謝速度快，供細胞能量，不引起血糖值升高。木糖醇為人體提供能量，合成糖元，減少脂肪和肝組織中的蛋白質(zhì)的消耗，使肝臟受到保護和修復，減少人體內有害酮體的產(chǎn)生。

　　木糖醇與葡萄糖相比熱量少40%，每克木糖醇僅2.4卡路里熱量。絕大多數木糖醇通過(guò)肝臟代謝，50%以上轉化為葡萄糖，45%左右被氧化。木糖醇代謝后期需胰島素促進(jìn)。木糖醇不能替代葡萄糖糾正代謝紊亂。當胰島素分泌不能滿(mǎn)足需要，也會(huì )導致血糖升高。

　　5.腫瘤臨床關(guān)注胰島素應用

　　胰島素是機體一種重要的內分泌激素，體內唯一降低血糖激素，唯一同時(shí)促糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成激素。促全身組織細胞攝取和利用葡萄糖，抑制糖原分解和糖原異生。促脂肪合成與貯存，使血游離脂肪酸減少，抑制脂肪分解氧化。促細胞對氨基酸攝取和蛋白合成，抑制蛋白質(zhì)分解。多項流行病學(xué)研究證據不足以證明胰島素與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加相關(guān)，卻有胰島素提高病人存活率研究證據。每天使用胰島素，顯著(zhù)改善微量營(yíng)養素攝取和脂肪代謝，維持身體脂肪儲備。臨床應用葡萄糖聯(lián)合胰島素適量“中和”一下，并注意補鉀。

　　6.擬似物“占位”胞膜葡萄糖轉運體

　　運用葡萄糖擬似物和葡萄糖－細胞毒復合物葡萄糖擬似物2-脫氧葡萄糖（2DG）。與葡萄糖競爭性結合膜轉運體，然后經(jīng)HK磷酸化為磷酸-2-脫氧葡萄糖，此物不能再進(jìn)行代謝，從而在腫瘤細胞中累積。研究表明，高劑量的葡萄糖擬似物可競爭性抑制葡萄糖的攝取從而抑制糖酵解，減少胞內ATP產(chǎn)生而致細胞死亡。針對腫瘤糖酵解抗腫瘤治療具腫瘤細胞特異性而不損傷正常細胞，初期臨床實(shí)驗取得令人鼓舞效果。

　　總之，葡萄糖是惡性腫瘤組織唯一能量來(lái)源，針對腫瘤細胞糖代謝治療思路包括：降低環(huán)境葡萄糖濃度、積極減緩腫瘤負荷、抑制葡萄糖有氧酵解信號通路。后者包括抑制己糖激酶、抑制ACL、抑制PDK和抑制HIF-1的新型抗腫瘤藥,均因正在研發(fā)中，暫時(shí)不能為臨床所用。

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