在就診的原發(fā)性肝癌病人中，大多數已至晚期，如不積極、合理地進(jìn)行治療，預后很差 ，生存期僅3～6個(gè)月，對這些病人治療的研究具有很大的社會(huì )意義。何謂晚期肝癌?根據197 7年我國擬定的肝癌分期標準和1999年全國肝癌會(huì )議對分期修改討論稿，ⅲ期(ⅲa、ⅲb)為 晚期肝癌［1］，臨床缺少有效治療方法。根據國內外文獻和臨床多年的實(shí)踐經(jīng)驗， 均認為對晚期肝癌特別那些尚無(wú)黃疸、腹水，肝功能尚好的ⅲa期病人應根據不同病情，恰 當合理的選擇和聯(lián)合不同方法進(jìn)行多模式綜合治療，可獲得病情緩解，延長(cháng)生存期，部分病 例可能獲得意外的良好療效。

　　1　經(jīng)皮插管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(tace)治療

　　此法始于20世紀80年代中期，經(jīng)多年實(shí)踐證明該方法已成為不能切除肝癌療效最好的首選 治療方法。對部分晚期(ⅲa)肝癌有一定療效。國內第二軍醫大學(xué)長(cháng)海醫院和東方肝膽外科 醫院經(jīng)tace治療的肝癌病人已超過(guò)7000例14000人次(多數是中晚期肝癌)，治療后3、5年生 存率達12%～27%和17%～13%［2］。目前國內行tace的具體方法基本相近，主要模式 為：化療藥物+栓塞劑。

　　化療藥物有：5-fu、絲裂霉素、阿霉素、表阿霉素、卡鉑或順鉑等 ，血管栓塞物采用碘油、明膠海綿、各種微球等。經(jīng)過(guò)近20年臨床實(shí)踐，tace導致的肝臟損 害也逐漸被臨床所重視，治療中雖然大部分栓塞劑和化療藥物能選擇性進(jìn)入腫瘤組織，但也 有相當數量的藥物和栓塞劑進(jìn)入無(wú)瘤肝組織內，使該區域的動(dòng)脈血供栓塞，這樣反復多次后 必然會(huì )導致非瘤肝組織的大量壞死、纖維化，進(jìn)而造成進(jìn)行性肝萎縮、肝功能?chē)乐厥軗p，因 此 臨床常見(jiàn)到病人由于tace造成的嚴重肝損害、肝衰竭或嚴重門(mén)靜脈高壓上消化道出血致死， 而非腫瘤原因死亡。因此許多學(xué)者呼吁對tace治療應加以統一認識和規范化，特別對較晚期 病人在適應證選擇、栓塞方法和用藥種類(lèi)、劑量、次數和復治的間隔時(shí)間等都應慎選、慎用 。

　　根據我們的體會(huì )，應重視：(1)選擇：肝功能child a或okuda ⅰ級病例，經(jīng)治療可延長(cháng)生 存期。(2)病變范圍不超過(guò)60%以上。(3)門(mén)靜脈主干無(wú)大量癌栓。(4)血象：wbc 3.5×10 9/l，血小板70×109/l，無(wú)出血傾向。(5)無(wú)嚴重心、腦、肺、腎等疾病。晚期肝癌包括 肺轉移病人(聯(lián)合肺血管灌注)，此方法可使肝、肺病灶得到階段性控制和緩解。對肝功能ch ild c級或嚴重門(mén)靜脈高壓重度食道胃底靜脈曲張病例，病變占全肝70%～80%以上，或伴有 黃 疸、腹水和全身轉移的終末期病人為tace禁忌證。最近第二軍醫大學(xué)長(cháng)海醫院報道114例腫 瘤多發(fā)、門(mén)靜脈主干癌栓(ⅲa期)病人經(jīng)tace和其它輔助治療，1、3年生存率達33.0%和3. 60%，中位生存期9.5個(gè)月，有1例已超過(guò)11年。對巨塊肝癌，特別是包膜完整的，或者是多 發(fā)結 節肝癌，雖然瘤體超過(guò)60%，有的療效也較好。我院311例＞15cm肝癌有的還伴有子灶，經(jīng)tac e加輔助綜合治療后也獲得56.43%的1年生存率［2］，我們認為對有門(mén)脈癌栓的晚期 病人的治療應采取積極的觀(guān)點(diǎn)，否則預后極差。

　　tace治療中腫瘤壞死不徹底性是目前tace所不能克服的弱點(diǎn)，其主要原因是瘤體周邊細胞 由門(mén)靜脈供血，栓塞達不到此區域，因此周邊區域的瘤細胞生長(cháng)最旺盛、最活躍。鑒此，ki noshota［3］于1986年首先報道了肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈聯(lián)合雙重化療應用于肝癌治療 。此后國內有許多學(xué)者對此進(jìn)行了探討并獲得較好療效(見(jiàn)姑息手術(shù)治療)。

　　2　姑息手術(shù)治療

　　在手術(shù)探查中發(fā)現肝癌不能切除(已屬晚期)，可行姑息手術(shù)治療。

　　2.1　肝動(dòng)脈結扎+化療栓塞(hal+ce)

　　術(shù)中分離出患側肝動(dòng)脈支，結扎供血端，從入肝端插入導管，盡量超選至腫瘤區域血管， 注射染料證實(shí)為腫瘤區血供，一次性注入5-fu 500mg、絲裂霉素10～20mg或阿霉素10～20mg 、碘油5～10ml或明膠海綿微粒，并保留導管備術(shù)后用，或接埋入式灌注裝置( dds)。我院早期應用該方法治療97例不能切除的中、晚期(ⅲa)肝癌，術(shù)后腫瘤壞死，部分 病情緩解 ，1、2、3年生存率分別為46.2%、25.0%和10.5%，延長(cháng)了病人生存期。近年又聯(lián)合其它 多種方法行綜合治療，療效有進(jìn)一步提高。

　　2.2　術(shù)中微波固化治療術(shù)(mct)

　　術(shù)中采用瘤體mct治療是一種通過(guò)微波熱效應使腫瘤凝固、壞死的方法。術(shù)中將微波電極 導針刺入腫瘤，在導針周?chē)s2.5cm范圍內達到43℃以上的溫度至腫瘤壞死，目前臨床采用 多根導針電極，分次分片反復進(jìn)行，足可以使大范圍腫瘤壞死。國內已經(jīng)過(guò)多年的臨床應用 ，取得明顯療效。sato報道［4］，應用mct治療晚期不能切除的肝癌19例，31個(gè)病灶 中28個(gè)病灶完全消融得到根治，14例獲得治愈性療效，其中2例長(cháng)期生存，10例無(wú)瘤生存10 ～64個(gè)月，3例帶灶生存17～22個(gè)月，療效滿(mǎn)意。近年對晚期肝癌采用mct聯(lián)合tae治療，使 巨塊周邊的微小灶殺滅，獲得互補的增效作用。與pei聯(lián)用，對較小而深部的子病灶，能獲 得有效的治療。但在第一肝門(mén)區應用mct時(shí)，易損傷膽管而出現嚴重并發(fā)癥。

　　2.3　皮下埋入式輸藥裝置(dds)行肝動(dòng)脈或聯(lián)合門(mén)靜脈雙化療

　　術(shù)中將導管置入患側肝動(dòng)脈內，導管另端連接dds泵埋于皮下，術(shù)后經(jīng)皮下泵定期進(jìn)行化 療栓塞。術(shù)中置管的途徑有：(1)經(jīng)胃十二指腸動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈置入患側肝動(dòng)脈支(結扎胃 右動(dòng)脈)。(2)經(jīng)胃右動(dòng)脈。(3)直接插入患側肝動(dòng)脈支(或再進(jìn)入肝內腫瘤區域動(dòng)脈)。(4)經(jīng) 胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈送入肝固有動(dòng)脈、患側肝動(dòng)脈支內。seno等報道［5］經(jīng)肝動(dòng)脈泵治療3 7例晚期肝癌，每周5-fu 330mg/m2、每4周表阿霉素30mg/m2、每2周mmc 2.7mg/m2， 經(jīng)泵注入，療效較明顯的9例中位生存期657d，病情獲緩解18例中位生存期274d，10例惡 化，認為療效是肯定的，并且經(jīng)泵化療提高了病人的生活質(zhì)量和避免插管化療的并發(fā)癥。

　　由于研究發(fā)現肝癌的雙重供血，并且在行tace后腫瘤周邊的門(mén)靜脈供血顯著(zhù)增加，與腫瘤 的縮小率呈負相關(guān)，這一結果提示在tace治療的同時(shí)有必要聯(lián)合門(mén)靜脈介入化療，近年國內 也陸續有報道，如張毅等介紹［6］行雙化療治療晚期肝癌38例，平均生存12.5 個(gè)月，最長(cháng)3年，8例獲二期切除，療效進(jìn)一步提高。

　　術(shù)中門(mén)靜脈置管方法可選擇：(1)經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈，將導管插入門(mén)靜脈主干或患側分支， 雙重結扎胃網(wǎng)膜右靜脈以固定導管。(2)我院作法：經(jīng)探通的臍靜脈直接將導管送到門(mén)靜脈 左或右支，然后將動(dòng)、靜脈泵分別埋置于左、右上腹的皮下固定，術(shù)中經(jīng)門(mén)靜脈泵內注入5- fu 500mg，肝動(dòng)脈泵內注adm 20～50mg、碘油10ml。術(shù)后3～4周開(kāi)始經(jīng)泵化療；肝動(dòng)脈泵絲 裂霉素10～20mg(阿霉素20mg)加超液化碘油8～10ml一次性注入。門(mén)靜脈泵5-fu 250～500mg 加卡鉑200mg均以5%葡萄糖液溶解后緩慢滴注，連用3～5d為一療程，間隔1～1.5個(gè)月重復 治療。在治療期間，每20～25d以肝素溶液沖洗藥泵1次，以防導管堵塞。

　　2.4　冷凍治療

　　我國于20世紀70年代初開(kāi)始對肝癌采用冷凍治療，由于局部低溫造成癌細胞內冰晶形成和 物理性損傷，使癌細胞脫水皺縮，微血管血栓形成，最后導致腫瘤壞死。90年代以來(lái)由于冷 凍探頭的改進(jìn)，真空絕緣探頭代替盤(pán)狀冷凍探頭，并采用b超引導行分區重復冷凍，使治療 范圍擴大、加深，并能加以控制避免損傷肝門(mén)或大膽管等并發(fā)癥。國內周信達等報道［ 7］122例＞5cm病例治療后，1、3、5年生存率為66.1%、35.4%和24.5%。認為此方法應 用 的適應證是對嚴重肝硬化不能耐受手術(shù)切除者，主瘤切除后有殘癌者，腫瘤大、余肝少和無(wú) 黃疸、腹水、肝功能?chē)乐負p害的晚期病例，均可達到階段性病情緩解等姑息性療效。

　　3　局部治療

　　這是一組非手術(shù)的針對腫瘤局部的治療方法，近年越來(lái)越受到臨床關(guān)注，特別對已失去手 術(shù)機會(huì )，肝硬化嚴重，肝功損害，全身情況不佳的晚期肝癌(ⅲa期)是一個(gè)安全、全身?yè)p傷 小，能耐受并可獲得病情緩解的方法(tae和tace已上述)。

　　3.1　經(jīng)皮穿刺瘤體無(wú)水酒精注射治療(pei)

　　自suglural 1983年首次報道在b超引導下行pei治療肝癌以來(lái)，由于該方法的簡(jiǎn)單、安全 、適應證廣泛，特別是對那些肝功能有損害、全身情況不佳、病灶多發(fā)不能耐受tace治療的 晚期病人采用該方法可獲得一定療效，而受到臨床廣泛重視和應用。pei對≤3cm的肝癌5、1 0年生存率為55%和32%，不亞于手術(shù)根治切除。對于肝內巨大瘤體療效較差。據我院資料 ［8］， 至1998年底 共行pei治療1500例10547次，其中1435例瘤體≥6cm，最大直徑25cm，統計顯示對于大肝癌 治療縮小率為72.6%，2、3年生存率可達37.8%和15.0%。病理證實(shí)瘤內有廣泛壞死、周邊 血 管閉塞、瘤體包膜形成，保護了晚期病人的肝功和全身免疫狀況，有利于延長(cháng)生存期。livr aghi等報道［9］經(jīng)pei治療的746例肝癌中，認為晚期肝癌(數目3個(gè)、浸潤生長(cháng)、周 圍有子灶或靜脈栓塞)的22例，治療1、2、3、5年生存率分別為90%、40%、16%和0，作者認 為療效高于其它療法。此法優(yōu)點(diǎn)在于：(1)經(jīng)濟，(2)療效優(yōu)于tace，(3)操作簡(jiǎn)單、安全， 嚴重并發(fā)癥少，病死率低，(4)可重復進(jìn)行。我們認為對于ⅲa期的晚期肝癌(彌漫型、巨塊 型除外)特別是年齡大、肝硬變嚴重及肝功能差的肝癌病人，是較好的適應證，聯(lián)合tace等 其它療法可提高療效。

　　3.2　經(jīng)皮穿刺tace+dds植入

　　在tace療法的基礎上，近年有學(xué)者試行采用經(jīng)tace后置管于肝動(dòng)脈，導管體外端連接dds 埋于左下腹皮下，在定期治療中經(jīng)皮下微量輸灌器，持續灌注藥物和超液化碘油栓塞治療， 避免了反復穿刺插管的損傷和較多的副反應。ando(1997)［10］采用經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈 插管至肝固有動(dòng)脈，用鋼圈栓塞胃十二指腸和胃右動(dòng)脈，以減輕化療藥物分流對胃腸道的損 傷，導管末端連dds埋于皮下 。療程用藥：cddp 10mg/d，5天，5-fu 250mg/d，5天，間隔3～4周，共4個(gè)療程。治療 9例 晚期肝癌(伴門(mén)脈主干癌栓)病人，使大部分病人afp下降，4例(44.4%)腫瘤縮小50%以上，4 0%病人獲得3年生存率，平均生存14.9個(gè)月，中位生存期9.2個(gè)月。

　　3.3　射頻治療(rf)

　　這是一種肝癌局部治療的微創(chuàng )新技術(shù)。90年代末意大利學(xué)者發(fā)明用集束電極射頻裝置治療 肝癌等實(shí)體瘤［11］，取得較好療效。方法：b超引導下將內裝導針的穿刺針插入腫 瘤內，內裝的10 根導針從針筒尖端呈放射狀伸出，接通rf發(fā)射儀，計算機控制rf能量的強度和時(shí)間，導針周 圍溫度可達90～110℃，瘤體周?chē)虊乃婪秶_5cm×5cm×6cm。bilchik［12］治 療50例已無(wú)法手術(shù)的肝癌病人132個(gè)病灶，最大直徑9cm，治療后6個(gè)月僅發(fā)現3個(gè)病灶復發(fā)。 pearson治療的92例病人15個(gè)月復發(fā)率僅2.2%(3/138)。認為rf是一種殺傷力大，機體損傷 小，對無(wú)黃疸、腹水的ⅲa期病人有一定療效。

　　近年國內開(kāi)展了rf治療，對失去手術(shù)指征的多發(fā)性晚期肝癌，行多點(diǎn)、分次治療，可使多 數病人癥狀緩解，腫塊縮小，延長(cháng)生存期［13］。雖然rf有安全、適應證廣、療效可 靠等優(yōu)點(diǎn)，但也有穿刺出血、膿腫形成、鄰近臟器損傷等并發(fā)癥，由于開(kāi)展時(shí)間短，遠期療 效有待觀(guān)察研究。

　　3.4　局部?jì)日丈渲委?/p>

　　經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置管肝動(dòng)脈注入同位素標記物進(jìn)行內照射治療肝癌在國內外多有報道。現臨 床采用的內照射藥物有兩類(lèi)：(1)同位素標記的免疫蛋白，如131i標記的afp抗體或 鐵蛋白抗體等。(2)同位素標記的栓塞劑，如131i標記的碘化油、32p玻璃微 球、90y微球等，這些藥物能選擇性滯留于肝癌瘤體內，行內照射和栓塞雙重作用。 其中32p微球被認為具有永久性栓塞和定向好、內照射效果好等優(yōu)點(diǎn)，嚴律南［ 14］等報道用此法治療24例晚期肝癌，17例腫瘤縮小51.6%～87.4%，總有效率達91.7% ，1、2年生存率為54%和29%，取得滿(mǎn)意療效。

　　4　外放射(rt)綜合治療

　　單純性外放射療法對機體損傷大、療效差，病人常不能耐受。目前臨床常用ct和mri引導 下對肝癌行三維放療，優(yōu)點(diǎn)是多方位、局部性，可使腫瘤接受最大放射量，保護非癌組織。 主要選擇無(wú)手術(shù)指征和其它療法效果差的ⅲa期肝癌。同時(shí)采用間歇介入療法綜合治療。 常采用的方式有hace+rt和hai+rt兩種。多數學(xué)者認為應用這種綜合治療優(yōu)點(diǎn)在于可以發(fā) 揮hace和rt各自的殺腫瘤效應，5-fu、卡鉑等對rt均有增效效應，可增強療效。國內申寶忠 ［15］對37例晚期肝癌行hace(a組)和hai+rt(b組)對比治療研究，結果腫塊縮小率a 組為52%，b組為73%，a組12個(gè)月和18個(gè)月生存率為52.0%和11.8%，而b組為60%和26.7%。 國外文獻中robertson［16］、epstein等研究的結果也均提示行hai+rt后晚期肝癌病 人1年生存率 達69%，中位生存期19個(gè)月，延長(cháng)了生存期。國內于爾辛主張外放射療法和有選擇地聯(lián)合中 藥、介入、內照射、pei等綜合治療晚期肝癌，可提高療效，可能使門(mén)脈癌栓消失，對因腫 瘤導致的阻塞黃疸有可能使之緩解，對有骨轉移的病人可以放射止痛，使病情緩解。對肺轉 移特別是＜3個(gè)病灶的小轉移瘤，有可能使之消失，甚至已有黃疸和腹水的病例，有時(shí)也可獲 得不同程度的姑息性緩解的治療效果。

　　5　全身化療

　　全身化療對晚期肝癌的療效甚微，由于它帶給全身的毒性反應大和病灶局部藥物濃度低， 多不為臨床采用。在有些情況下，不宜行其它治療的晚期肝癌，如有肺的廣泛轉移而肝功能 、全身狀況較好的病人，在與其它療法如tace生物免疫、全身營(yíng)養支持、護肝等治療聯(lián)合應 用，也可使病情階段性得到緩解。okada［17］經(jīng)對晚期肝癌應用全身化療研究提示 ，單用一種化療藥物其有效率不到10%，而與fmp(fluorouracil mitoxantrone cisplatin) 聯(lián)用有效率達33%(5/17)，經(jīng)觀(guān)察102例肝癌治療后中位生存期5.6個(gè)月，1、2年生存率27% 和8%。此方法對ⅲb期肝癌為禁忌證。

　　6　生物治療

　　由于現代分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的飛速發(fā)展，以免疫治療為基礎發(fā)展起來(lái)的生物－基 因治療越來(lái)越受到臨床的重視，目前已成為治療晚期肝癌的重要方面，尤其對那些各種療法 都不宜應用的ⅲb期(黃疸、腹水、肝功能差)肝癌，在全身營(yíng)養支持、護肝、對癥(如止痛、 減黃等)治療的同時(shí)給以生物治療，可以獲得階段性緩解的療效。現臨床常采用如下一些方 法。

　　(1)細胞因子：目前臨床常用的有白細胞介素(il-s)、干擾素(ifns)、腫瘤壞死因子(tnf) 等，以 局部用藥療效較好。近年有采用外源性tnf局部治療合并內源性tnf誘生劑(ok432、ifn-γ) 療效較優(yōu)，可使部分對放、化療產(chǎn)生耐受的晚期肝癌瘤體縮小，改善全身情況。

　　(2)免疫活性細胞：具有直接殺傷腫瘤作用，如淋巴因子激活殺傷細胞(lak)、腫瘤浸潤淋 巴細胞(til)、抗cd3單抗激活殺傷細胞(cd3ak)等。takayama等應用til對晚期肝癌行介 入性局部輸入治療使腫瘤縮小、癥狀緩解。最近有作者［18］對晚期肝癌45例采用 tace(5-fu 1.0g、cddp 60～80mg或卡鉑400～600mg和mmc 16～20mg加超液化碘油10～20 ml)后，序貫免疫(lak和cd3ak)治療，再行護肝等措施。結果病情緩解率48.9%，對照 組為14.3%(p＜0.05)，治療后1、2年生存率為40.0%和15.6%，而對照組為10.7%和0 ，病人免疫指標有明顯升高，認為對晚期肝癌有明顯療效。tace+il-2/lak治療晚期肝 癌療效可進(jìn)一步提高。

　　(3)單克隆抗體與5-fu、mmc、adm等化療藥物交聯(lián)，也可與放射性同位素如131i、 125i、90y等交聯(lián)，特異性導向腫瘤。國內有報道可使中晚期肝癌緩解率達6 9.6%。

　　(4)腫瘤疫苗治療肝癌報道不多，但在實(shí)驗研究中取得較好療效。我院郭亞軍等［19 ］應用激活的b細胞與berh-2肝癌細胞的雜交細胞作為肝癌的疫苗，在動(dòng)物實(shí)驗中對肝癌 細胞有較好殺傷作用，提示此方法對肝癌治療有很好的應用前景。

　　(5)其它還有誘導分化治療、基因治療等，在實(shí)驗研究中都取得可喜進(jìn)展，希望能在不久 的將來(lái)在臨床應用中獲得理想療效。

　　7　多模式綜合療法是晚期肝癌的治療原則

　　對肝癌治療幾十年的臨床實(shí)踐越來(lái)越使我們認識到綜合治療是肝癌能獲得較好療效的重要 原則和途徑，尤其對于各種療法均療效不佳的晚期肝癌，多模式綜合治療更為重要。我院自 70年代開(kāi)始從對肝癌的單一治療到聯(lián)合治療，再到有選擇的多模式(hodr)綜合治療，使中晚 期肝癌2、3年生存率25.0%和10.5%提高到3、5年生存率45.7%和40.0%［20］，明 顯提高了療效。在綜合治療中應始終重視采用中西醫結合，全身營(yíng)養支持，護肝、對癥和提 高 免疫功能等方面的治療，這是改善病人生活質(zhì)量、提高療效的重要措施之一。對晚期肝癌進(jìn) 行 綜合治療，應根據具體病情和各項檢查結果，掌握適應證，有選擇地進(jìn)行(序貫、交替、聯(lián) 合方式)治療，這樣才能獲得最佳療效。