隨著(zhù)新型DAA獲批上市，丙肝治療策略已成為當前炙手可熱的話(huà)題。今年5月《胃腸病學(xué)》(Gastroenterology-2014,146:1145)發(fā)表“丙肝治療新策略的全球影響”一文，介紹全球丙肝流行趨勢、基因型分布和白細胞介素(IL)28B基因型分布特點(diǎn)，并探討無(wú)干擾素和無(wú)利巴韋林的新型抗病毒策略(持續病毒應答率>90%)對丙肝現有治療的重大沖擊。我們特邀文章作者之一美國肝病研究學(xué)會(huì )(AASLD)常委(2013-2015年)、Gastroenterology高級副主編(2011-2012年)、美國密歇根大學(xué)駱淑芳(AnnaS.F.Lok)教授談新一代DAA的優(yōu)勢、未來(lái)發(fā)展方向以及現存問(wèn)題。《論壇報》：首先請您談?wù)凞AA治療丙型肝炎的研究歷程?

　　Lok教授：經(jīng)過(guò)二十余年研究，數種用于治療丙型肝炎的DAA已獲批上市，并且有更多此類(lèi)藥物正處于各期臨床試驗之中。

　　直至2011年，聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林(RBV)仍為丙型肝炎標準治療方案。在丙型肝炎病毒(HCV)基因2或3型患者中，療程為24周的PEG-IFN與利巴韋林可實(shí)現65%至75%的持續病毒學(xué)應答(SVR)率;但在HCV基因1型患者中，即使在48周療程情況下SVR率仍<50%。

　　在2011年，兩種蛋白酶抑制劑(telaprevir和boceprevir)被批準用于基因1型丙肝患者治療。PEG-IFN和利巴韋林聯(lián)合telaprevir或boceprevir的三聯(lián)療法可將SVR率升高至67%~75%，但該療法較為復雜(每8小時(shí)與食物同服，無(wú)應答者和病毒學(xué)突破者停藥)，副作用頻發(fā)并且有時(shí)較為嚴重(皮疹、貧血)。最初對上述新藥的熱情很快消退。

　　2013年下半年，另外兩種DAA(蛋白酶抑制劑simeprevir和核苷酸聚合酶抑制劑sofosbuvir)得到美國食品與藥物管理局(FDA)批準。Sofosbuvir于2014年1月得到歐洲藥物管理局(EMA)批準。

　　《論壇報》：與第一代DAA相比，新一代DAA對丙肝治療的影響有哪些?Lok教授：Simeprevir僅獲批用于基因1型丙肝治療，并且必須與PEG-IFN和利巴韋林聯(lián)用;依據治療狀況和既往治療應答不同，總療程介于24~48周。在既往未治或PEG-IFN和利巴韋林聯(lián)合治療復發(fā)患者Ⅲ期試驗中可實(shí)現約80%的SVR率;在基因1a型感染者(尤其是Q80K多態(tài)性患者)、肝硬化患者以及既往對PEG-IFN部分或無(wú)應答患者中有效率較低。

　　Sofosbuvir被批準用于治療伴或不伴代償性肝硬化的基因1~4型既往未治患者、既往經(jīng)治HCV單一感染者以及HCV/人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)共同感染者。對于既往未治基因1或4型患者，療程為12周的sofosbuvir、PEG-IFN和利巴韋林可實(shí)現約90%的SVR率;在肝硬化患者中應答率則稍低。目前尚無(wú)既往經(jīng)治基因1型患者的資料。依據伴有IFN方案低應答相關(guān)性多重因素患者的應答狀況，估計既往經(jīng)治患者有望實(shí)現71%的SVR率，但實(shí)際SVR率尤其是既往無(wú)應答者可能較低。

　　對于基因2型或3型患者，sofosbuvir在美國被批準與利巴韋林聯(lián)合用于無(wú)IFN治療方案，12周療程預期可在基因2型患者中實(shí)現>90%的SVR率，24周療程預期可在基因3型患者中實(shí)現約85%的SVR率，但在既往經(jīng)治和肝硬化患者中應答率較低。

　　在美國，sofosbuvir與利巴韋林聯(lián)合的無(wú)IFN治療方案同樣被批準用于IFN不適用的HCV基因1型患者和伴有代償性肝臟疾病且等待肝移植的肝細胞癌(HCC)患者，但支持上述適應證的資料極為有限。

　　在HCV基因1型患者中就兩種無(wú)IFN治療方案實(shí)施的Ⅲ期臨床試驗已得出初步結果。ION-1、2和3研究顯示，在既往未治以及包括代償性肝硬化患者在內的既往經(jīng)治患者中，伴或不伴利巴韋林的12周療程sofosbuvir與ledipasvir治療可實(shí)現96%的SVR率。

　　Sofosbuvir和ledipasvir被復合制備成每日服用1次的單一片劑。在伴或不伴肝硬化的的既往未治和經(jīng)治患者中，12周療程ABT-450/r、ABT-267、ABT-333和利巴韋林治療可實(shí)現相同的高SVR率。ABT-450/r和ABT-267被復合制備成單一片劑，因此該方案由每日口服1或2次的三種藥物組成。這兩種方案具有良好耐受性，并且預計將在2014年下半年或2015年上半年獲得FDA批準。

　　《論壇報》：最后，請您介紹丙肝治療的未來(lái)發(fā)展方向?

　　Lok教授：除上述研究之外，其他數種DAA正在實(shí)施Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗。據預計，數項無(wú)IFN和無(wú)RBV、耐受性良好、療程為8~12周且SVR率>95%的治療方案將在未來(lái)2~3年內于西方國家面世。HCV藥物研發(fā)的快速進(jìn)展為根除HCV帶來(lái)了樂(lè )觀(guān)預期，但僅憑高效藥物并不足以實(shí)現此目標。未來(lái)必須改善感染者診斷狀況并將其與治療加以聯(lián)系，同時(shí)分配相關(guān)資源(基礎設施、實(shí)驗室檢測、醫學(xué)專(zhuān)家和資金)對患者加以治療。