肝性腦病是一個(gè)古老的話(huà)題，至今仍是終末期肝病患者的常見(jiàn)并發(fā)癥及死亡原因之一。近年來(lái)，針對肝性腦病的研究層出不窮，結論也莫衷一是，仍有許多問(wèn)題有待進(jìn)一步探討。

　　一、肝性腦病的分類(lèi)與分級

　　目前應用最廣泛的肝性腦病分級標準是2001年美國胃腸病學(xué)會(huì )實(shí)踐標準委員會(huì )發(fā)布的West-Haven標準：將肝性腦病從輕到重分為0級到4級五個(gè)等級，其中0級沒(méi)有能察覺(jué)的人格或行為變化，亦無(wú)撲翼樣震顫，相當于輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)。2011年，國際肝性腦病和氮代謝學(xué)會(huì )又制定了SONIC標準：將有明顯臨床表現的肝性腦病（相當于West-Haven標準中的2-4級，以及1級中可引出撲翼樣震顫者）稱(chēng)為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)；而肝硬化患者的認知障礙在此前即已開(kāi)始逐漸發(fā)展，雖無(wú)可識別的癥狀體征，但可通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)和（或）神經(jīng)生理學(xué)檢測發(fā)現異常，稱(chēng)為隱性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE)。

　　既往，臨床醫師對MHE的認識不足，認為其后果并不嚴重，因此也很少加以干預。隨著(zhù)近年針對MHE研究的深入，表明MHE確實(shí)明顯損害了患者的駕駛能力、工作能力，以及健康相關(guān)生活質(zhì)量的多個(gè)維度；并且與無(wú)MHE的肝硬化患者相比，病死率明顯升高。因此，對MHE的重視程度亟需提高，不可將其臨床意義理解為“輕微”。此外，根據West-Haven標準，MHE與1級HE事實(shí)上難以區分，學(xué)者呼吁將二者共同定義為CHE，強調其向OHE的動(dòng)態(tài)演變。

　　在我國，由于SONIC分級尚缺乏應用經(jīng)驗，故2013年中華醫學(xué)會(huì )消化病學(xué)分會(huì )與中華醫學(xué)會(huì )肝病學(xué)分會(huì )共同制定的《中國肝性腦病診治共識意見(jiàn)(2013年，重慶)》仍舊沿用了West-Haven標準。但近年來(lái)，SONIC分級在國際上已得到越來(lái)越廣泛的接受，在國內的應用尚需進(jìn)一步驗證，評價(jià)其對肝性腦病進(jìn)行診斷、分級、動(dòng)態(tài)評估以及臨床研究的價(jià)值。

　　二、發(fā)病機制的研究

　　肝性腦病的發(fā)病機制復雜，業(yè)已有多種闡釋?zhuān)诘难芯窟M(jìn)行了更新的探索。

　　長(cháng)久以來(lái)，氨中毒學(xué)說(shuō)在肝性腦病發(fā)病機制假說(shuō)中一直占有主導地位，而新近一項研究結果卻顯示肝性腦病的發(fā)生可能并非來(lái)源于氨的直接毒性，作者通過(guò)正電子發(fā)射計算機斷層掃描/CT對肝性腦病患者腦組織代謝情況進(jìn)行了檢測，結果顯示肝性腦病發(fā)作時(shí)腦血流減少且氧代謝降低，恢復期均有所上升，與動(dòng)脈血氨濃度或腦組織氨代謝無(wú)明顯相關(guān)性。但這一結果受到了國內學(xué)者的質(zhì)疑，后者應用MRI的檢測結果顯示，在肝性腦病發(fā)展過(guò)程中，腦血流量出現了相應的變化，且與靜脈血氨水平呈現負相關(guān)性。為明確上述指標之間的關(guān)系，期待進(jìn)一步應用多種不同成像方式進(jìn)行更加深入的探究。

　　腸道菌群通過(guò)其代謝產(chǎn)物如氨及內毒素等，影響腸黏膜屏障及炎癥因子，促進(jìn)肝性腦病的發(fā)展。近期有學(xué)者從肝硬化患者的糞便中檢測出一些特定的菌種，包括產(chǎn)堿桿菌、紫單胞菌、腸桿菌等，與健康對照者的細菌成分有顯著(zhù)差異，肝性腦病患者尤甚，不同菌種分別與認知障礙、炎癥反應水平、MELD評分相關(guān)。

　　關(guān)于肝性腦病發(fā)生率及預后在不同個(gè)體之間存在的差異，在基因水平有新的發(fā)現。腸道內的谷氨酰胺酶引起的谷氨酰胺脫酰胺作用是肝硬化患者體內氨的主要來(lái)源，有研究結果顯示谷氨酰氨酶基因啟動(dòng)子的變異與肝硬化患者發(fā)生肝性腦病相關(guān)。谷氨酰氨酶基因啟動(dòng)子片段上有一種微衛星序列，存在該變異的肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險明顯升高。除此之外，另有學(xué)者檢測了肝硬化患者尸體大腦皮層樣本中的基因譜，結果顯示，有434個(gè)基因在肝性腦病患者中表達上調，而在無(wú)肝性腦病患者中檢測不到，這些基因與氧化應激、小膠質(zhì)細胞活化、受體信號傳導、炎癥通路、細胞增殖及凋亡有關(guān)，很多是尚未識別的。基因水平的研究對肝性腦病的發(fā)病機制做出了新的闡述，可能有助于早期識別肝性腦病的高危人群，并為治療提供潛在的新靶點(diǎn)。

　　三、診斷方法的發(fā)展

　　West-Haven 2級以上的肝性腦病具有明顯的神經(jīng)精神異常表現，而MHE由于不具有可識別的認知障礙，僅可通過(guò)神經(jīng)心理測試發(fā)現，目前尚無(wú)統一的診斷標準。我國的共識推薦肝性腦病心理學(xué)評分(psychometric hepatic encephalopathy score, PHES)中的數字連接試驗-A及數字符號試驗均陽(yáng)性作為MHE的診斷依據；這有待于在不同人群中推行，并結合其他多種神經(jīng)心理測試方法進(jìn)一步評價(jià)。

　　在2013年的美國消化疾病周上，有學(xué)者提出了簡(jiǎn)易篩查肝性腦病的方法，從疾病影響量表中遴選出與患者的情緒、覺(jué)醒、飲食、行動(dòng)等相關(guān)的8個(gè)問(wèn)題，以數字連接試驗-A和數字符號試驗作為金標準，8個(gè)問(wèn)題全部陽(yáng)性診斷MHE的敏感度為81%，特異度為78%，受試者工作特征曲線(xiàn)下面積為0.90，有助于非專(zhuān)業(yè)人士早期識別MHE。

　　近年來(lái)，學(xué)者提出了一些反映MHE的生物標志物。有學(xué)者檢測了肝硬化患者外周血各種氨基酸的水平，結果顯示血清3-硝基酪氨酸、瓜氨酸及蛋氨酸濃度在CHE患者中較無(wú)CHE患者有明顯升高，以PHES為金標準，3-硝基酪氨酸水平診斷靈敏度為89%，特異度為93%。

　　糞便鈣衛蛋白是腸道炎癥的標志物，與肝性腦病及自發(fā)性細菌性腹膜炎顯著(zhù)相關(guān)，并可反映肝性腦病的West-Haven分級。還有學(xué)者收集了肝硬化患者呼出的氣體，用色譜法檢測器中的揮發(fā)性有機化合物，篩選出12個(gè)吸收峰建立起預測模型，可將肝性腦病患者區分出來(lái)，具有良好的準確性。但到目前為止，上述方法大多限于小樣本研究，其診斷效能尚需擴大規模進(jìn)行臨床驗證。

　　影像學(xué)診斷方面，除應用傳統的CT、MRI檢查腦部結構外，新型的成像技術(shù)有助于從分子代謝層面對腦組織進(jìn)行觀(guān)察，如正電子發(fā)射計算機斷層掃描、功能磁共振成像、磁共振波譜成像、二維磁共振波譜成像等，均被報道有助于早期診斷肝性腦病；目 前仍處于發(fā)展階段。

　　四、肝性腦病的預防

　　關(guān)于肝性腦病的治療，我國共識中已有較全面的意見(jiàn)，而預防方面，既往臨床關(guān)注尚不足，應給予更多的重視。近期有研究結果顯示，既往有MHE病史的患者發(fā)生OHE的風(fēng)險明顯升高，OHE在緩解期雖無(wú)明顯臨床表現，但神經(jīng)心理測試仍然提示其認知功能損害持續存在。因此，針對肝性腦病的一級預防與二級預防同樣重要。

　　乳果糖和利福昔明用于治療肝性腦病的效果已有明確證據，二者對預防肝性腦病再次發(fā)作的作用也是值得肯定的。有學(xué)者對單獨應用或聯(lián)合治療的二級預防效果進(jìn)行了比較，指出單用利福昔明或利福昔明聯(lián)合乳果糖可明顯改善肝性腦病患者短期及長(cháng)期生存率，優(yōu)于單用乳果糖或無(wú)治療。益生菌的預防作用得到了一些研究結果的支持，可以避免肝硬化患者出現OHE，并且改善緩解期OHE患者的認知功能，預防OHE再次發(fā)作。

　　糖尿病患者罹患肝性腦病的風(fēng)險較非糖尿病患者高，有回顧性觀(guān)察結果顯示，二甲雙胍可降低合并糖尿病的肝硬化患者發(fā)生肝性腦病的風(fēng)險，可能與抑制谷氨酰胺酶有關(guān)；但尚需前瞻性研究進(jìn)一步驗證。

　　用于治療尿素循環(huán)疾病的新藥苯丁酸甘油口服液(Ravicti)可有效控制血氨水平。一項隨機雙盲對照試驗指出其可明顯降低肝硬化患者的血氨水平，顯著(zhù)減少肝性腦病事件，具有良好的二級預防效果，可能成為治療肝性腦病新的選擇。該藥的臨床試驗正在進(jìn)行中。

　　到目前為止，肝性腦病仍是一個(gè)嚴峻的問(wèn)題，長(cháng)期生存率較低，亟待對其發(fā)病機制進(jìn)行更深入的探索，提供新的治療思路。同時(shí)重視早期診斷，積極尋求預防方法，以期改善患者預后，獲得更好的經(jīng)濟、社會(huì )效益。