帕金森病(Parkinson'sdisease)是以靜止性震顫、肌張力增高、運動(dòng)遲緩等為主要臨床表現的神經(jīng)系統變性疾病，也伴有各種非運動(dòng)癥狀，如睡眠障礙、嗅覺(jué)減退、認知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙等，其中自主神經(jīng)功能障礙是非運動(dòng)癥狀的一個(gè)重要組成部分。近年來(lái)，研究發(fā)現自主神經(jīng)功能障礙可出現于帕金森病運動(dòng)前期，并且是帕金森病常見(jiàn)的臨床癥狀，對自主神經(jīng)癥狀的識別不僅有助于帕金森病的早期診斷，也有助于帕金森病與帕金森疊加綜合征多系統萎縮(MSA)等的鑒別診斷。我們就帕金森病自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現、可能機制、治療及檢查方法等方面做一綜述。

　　一、自主神經(jīng)功能障礙的臨床表現、可能機制及治療

　　(一)心血管系統功能障礙

　　1．體位性低血壓(orthostatichypotension，OH)：

　　OH，即患者由臥位變?yōu)榱⑽粫r(shí)收縮壓下降大于20mmHg(1mmHg＝0.133kPa)或舒張壓下降大于10mmHg。OH見(jiàn)于50%左右的帕金森病患者[1]。既往認為OH是由于多巴胺治療的結果，但最近的研究表明OH可能是由于血管去交感神經(jīng)支配造成的。正常情況下，壓力感受器介導的交感神經(jīng)興奮引起血管收縮維持立位血壓，而這種血管收縮的代償功能在帕金森病患者中是減弱或者缺失的，從而導致OH，OH可先于帕金森病進(jìn)展之前出現。對35例帕金森病合并OH的患者的臨床資料做回顧性分析發(fā)現，21例患者有早發(fā)性OH(即OH在帕金森病運動(dòng)癥狀發(fā)生前、與運動(dòng)癥狀同時(shí)或在運動(dòng)癥狀發(fā)生1年內出現)，其中4例(占35例的11%)先于帕金森病運動(dòng)癥狀出現[2]。然而，一項前瞻性隊列研究顯示，OH并不能預測帕金森病[3]。OH可能與嚴重的運動(dòng)障礙、抑郁、認知障礙、精神并發(fā)癥、夜間睡眠障礙和白天嗜睡相關(guān)。在OH治療方面，非藥物治療建議：頭高位睡眠；避免加重因素[飲食過(guò)量、酒精、高溫、藥物(利尿藥以及其他可導致OH的降壓藥、左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑)]、增加胸腔內壓的活動(dòng)(便秘、咳嗽)；增加水(2.0～2.5L/d)和鹽(>8g或150mmol/d)的攝入；穿彈力襪；避免快速轉換體位等。藥物治療建議：歐洲神經(jīng)科學(xué)聯(lián)盟運動(dòng)障礙病協(xié)會(huì )(EFNS-MDS)推薦興奮外周α腎上腺素受體的鹽酸米多君；氟氫可的松被認為可能有效，但需注意不良反應；去甲腎上腺素前體屈昔多巴等[4]。

　　2．餐后低血壓：

　　在健康人群，攝入食物后胃腸道和胰腺分泌激素等造成的內分泌改變可伴隨心臟及局部血流動(dòng)力學(xué)的代償反應，因而不會(huì )影響餐后系統血壓。既往對自主神經(jīng)衰竭的患者研究顯示，由于餐后內臟血液供應的代償機制受損，即使在仰臥位時(shí)也會(huì )出現餐后低血壓。糖類(lèi)較蛋白質(zhì)或脂肪更容易降低餐后血壓。餐后低血壓可加重OH[5]，而且可能在早晨或飽餐后更為嚴重。關(guān)于帕金森病患者餐后低血壓嚴重程度有不同的報道。有研究報道老年帕金森病患者餐后低血壓的發(fā)生率及嚴重程度較OH高[6]。

　　(二)胃腸功能障礙

　　1．流涎：

　　流涎是帕金森病患者常見(jiàn)癥狀，有研究發(fā)現超過(guò)半數的早期帕金森病患者出現過(guò)度流涎[7]。過(guò)度流涎可能是由于帕金森病患者吞咽困難造成的[8]。所有的推薦性治療都是針對短期治療，因為現有研究時(shí)間均未超過(guò)1個(gè)月。異丙托溴銨噴霧治療帕金森病流涎的療效及安全性尚不確定。甘羅溴銨在極短期治療帕金森病流涎是有效的，但超過(guò)1周后的療效尚不確定。有研究顯示A型和B型肉毒桿菌毒素治療帕金森病流涎有效，且在監測下安全性尚可[9]。

　　2．胃腸蠕動(dòng)過(guò)緩：

　　胃腸蠕動(dòng)過(guò)緩是帕金森病患者最常見(jiàn)的自主神經(jīng)癥狀。Cersosimo等[10]的研究顯示，在帕金森病運動(dòng)癥狀之前出現的胃腸功能障礙中便秘占87%、其他排便功能障礙占58.9%，口干占20.5%。有報道稱(chēng)胃輕癱可能先于帕金森病運動(dòng)癥狀出現，但便秘是目前公認的出現在帕金森病運動(dòng)癥狀之前的自主神經(jīng)功能障礙。Honolulu心臟項目研究發(fā)現便秘可先于帕金森病臨床癥狀出現[11]，并且每天排便少于1次的男性患帕金森病的風(fēng)險是每天排便1次的男性的2.7倍，是每天排便超過(guò)2次的男性的4.5倍。尸檢發(fā)現，帕金森病患者的食管至結腸的整個(gè)胃腸道黏膜下神經(jīng)叢內均有路易體病理改變，以食管下段Auerbach神經(jīng)叢的神經(jīng)元內為著(zhù)[12]。最新研究結果表明，在帕金森病患者出現運動(dòng)癥狀之前，結腸就已經(jīng)出現α-突觸核蛋白病理改變。排便頻率和便秘信息相對容易采集，因而便秘有潛力作為一種篩查早期帕金森病的工具。

　　在便秘治療方面，非藥物治療建議：調整飲食；增加飲水、高纖維食物、膳食纖維；增加運動(dòng)。藥物治療建議：減少或停用抗膽堿藥物；使用軟便劑、緩瀉藥、乳果糖等；EFNS-MDS推薦聚乙二醇，其療效及安全性均較高[13]。

　　(三)性功能障礙

　　性功能障礙是帕金森病的常見(jiàn)癥狀，50%的患者存在性功能障礙，大多數表現為性功能減退，少數表現為性功能亢進(jìn)。很難說(shuō)明性功能障礙是由于疾病本身所致還是多巴胺能藥物所致[14]。受體激動(dòng)劑可能在性欲和陰莖勃起等結構血管舒張方面有一定作用，因而可致性功能亢進(jìn)。一項回顧性分析研究顯示，勃起功能障礙的受試者發(fā)展成帕金森病的風(fēng)險是正常者的3.8倍[15]，年輕人群風(fēng)險性甚至更高。研究發(fā)現，在確診前5年利用勃起功能障礙預測轉化為神經(jīng)變性疾病的敏感度約為68%[16]，提示勃起功能障礙可能是帕金森病運動(dòng)癥狀前期非運動(dòng)癥狀之一。治療方面：(1)性功能減退：EFNS-MDS建議加用昔多芬(西地那非)；也可加用多巴胺受體激動(dòng)劑。(2)性功能亢進(jìn)：建議停用多巴胺受體激動(dòng)劑；癥狀嚴重者可加用非典型抗精神病藥物。

　　(四)泌尿系統功能障礙

　　O'Sullivan等[17]研究發(fā)現，在帕金森病患者中，泌尿功能障礙約占非運動(dòng)癥狀的16.5%。由于隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，良性前列腺增生和特發(fā)性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)經(jīng)常發(fā)生于健康人群，因而難以確定排尿功能障礙是否是帕金森病本身所致。在大多數帕金森病患者，膀胱癥狀通常出現于運動(dòng)癥狀之后[18]。有研究發(fā)現，泌尿系統癥狀也可先于帕金森病運動(dòng)癥狀出現[19]。泌尿系統癥狀多數表現為尿路刺激癥狀，如尿頻、尿急、夜尿等，少數表現為尿路梗阻癥狀，如排尿費力及尿潴留等。治療方面建議：尿路刺激癥狀可限制睡前水的攝入；應用外周抗膽堿能藥物，如托特羅定、奧西布寧等；膀胱逼尿肌局部注射肉毒素可能有效。

　　(五)排汗功能障礙

　　64%的帕金森病患者有排汗功能障礙[20]。研究發(fā)現，α-突觸核蛋白也沉積于帕金森病患者真皮[21]。多汗常是區域性的，且主要出現于上半身，比如頭、面部、頸、胸部；少汗則常出現于下半身。排汗功能障礙與運動(dòng)障礙程度相關(guān)。

　　二、自主神經(jīng)功能常用檢查方法

　　(一)心血管系統

　　1．神經(jīng)影像學(xué)檢查：

　　通過(guò)123I-間碘苯甲胍(MIBG)單光子發(fā)射斷層掃描技術(shù)可以顯示心臟交感神經(jīng)支配的完整性，帕金森病患者攝入降低，提示心臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配[22]。此現象可出現于帕金森病早期無(wú)明顯臨床特征階段，提示自主神經(jīng)衰竭。123I-MIBG檢查的敏感度(88%)和特異度(85%)均較高。2013年EFNS-MDS將此檢查A級推薦用于鑒別帕金森病和非典型帕金森綜合征患者。但帕金森病及自主神經(jīng)功能障礙嚴重程度與MIBG攝入的相關(guān)性目前尚不明確。

　　2．心率變異性(HRV)分析：

　　HRV是一種用于評估心臟自主神經(jīng)功能的敏感度較高的非侵入性方法，可通過(guò)時(shí)域分析法和頻域分析法進(jìn)行分析，帕金森病患者的部分時(shí)域分析指標和頻域分析指標較對照組降低[23]。但HRV的檢測是否具有預測價(jià)值還需進(jìn)一步研究[3,23,24]。

　　3．24h動(dòng)態(tài)血壓監測：

　　24h動(dòng)態(tài)血壓監測在檢測仰臥(夜間)高血壓以及餐后低血壓或OH是有用的，尤其是在檢測異常晝夜血壓節律方面。餐后低血壓最常于一天中的頭兩餐后出現[25]，有研究通過(guò)24h動(dòng)態(tài)血壓監測顯示帕金森病患者的夜間血壓明顯高于正常對照組，并且存在晝夜節律的改變[26,27]。24h動(dòng)態(tài)血壓監測為臨床醫生提供了每日血壓波動(dòng)的詳細信息，利于制定針對餐后低血壓、OH和夜間高血壓的治療方案。

　　4．直立傾斜試驗：

　　直立傾斜試驗是一種常規且有效的心血管自主神經(jīng)功能測試，特別適用于檢測OH。在測試過(guò)程中最好進(jìn)行持續性血壓監測，并且注重血壓監測的規范化及標準化，現在比較明確的是OH可出現于帕金森病的任何階段，晚期更為常見(jiàn)。

　　5．Valsalva動(dòng)作試驗：

　　在Valsalva動(dòng)作過(guò)程中胸腔內壓力升高，血液循環(huán)及自主神經(jīng)功能發(fā)生改變，血壓對Valsalva動(dòng)作的反應取決于壓力感受性反射通路的完整性，自主神經(jīng)衰竭患者通常是異常的，因而經(jīng)常被用來(lái)評估心血管自主神經(jīng)功能。

　　6．運動(dòng)試驗：

　　有研究表明，無(wú)論是在開(kāi)期還是關(guān)期，在運動(dòng)過(guò)程中帕金森病患者心率、血壓及血漿中去甲腎上腺素水平均明顯低于正常對照組，可能與疾病本身相關(guān)且不受抗帕金森病藥物的影響[28]。

　　7．血漿去甲腎上腺素：

　　血漿去甲腎上腺素水平反映交感神經(jīng)節后活動(dòng)，交感神經(jīng)節后障礙患者血漿去甲腎上腺素清除率降低。以交感神經(jīng)節后障礙為主要癥狀的患者，比如單純的自主神經(jīng)功能衰竭，其血漿去甲腎上腺素水平降低，且由于壓力感受性反射功能受損，血漿去甲腎上腺素對直立傾斜試驗的反應亦減弱，合并OH的帕金森病患者血漿去甲腎上腺素水平明顯低于無(wú)OH的對照組，且立位時(shí)血漿去甲腎上腺素升高的水平亦明顯低于無(wú)OH的對照組[29]。

　　(二)胃腸道系統

　　1．吞咽和食管蠕動(dòng)：

　　以往的研究提示帕金森病患者改良吞鋇試驗異常[30]，帕金森病吞咽困難可發(fā)生于口期和咽期，通常出現于疾病進(jìn)展階段；食管期吞咽困難在帕金森病中也很常見(jiàn)，通過(guò)食管測壓[31]等檢查可發(fā)現異常。

　　2．胃排空研究：

　　很多方法可用于評估胃排空，將固體或液體食物與少量放射性物質(zhì)相混合，在數小時(shí)內測定胃的放射性，13C-辛酸或13C-醋酸呼氣試驗可用于評估胃排空，在帕金森病早期未治療階段即可出現胃排空障礙[32]。

　　3．結腸轉運時(shí)間和直腸肛門(mén)測壓法：

　　最近研究表明，胃排空延遲是腸轉運時(shí)間延長(cháng)合并/不合并直腸肛門(mén)排空異常造成的。帕金森病患者結腸轉運時(shí)間延長(cháng)是由于副交感神經(jīng)核和肌間神經(jīng)元變性所致[33]。盆底痙攣及恥骨直腸肌緊張可能是帕金森病便秘的原因。有研究通過(guò)直腸肛門(mén)測壓法發(fā)現排便功能障礙亦可出現于早期帕金森病患者[34]。

　　(三)泌尿系統功能測試

　　包括尿流動(dòng)力學(xué)檢查及括約肌肌電圖。帕金森病患者膀胱容量減小，逼尿肌過(guò)度活動(dòng)及括約肌松弛過(guò)度，這些結果可能是帕金森病患者膀胱過(guò)度活動(dòng)的主要因素。尿動(dòng)力學(xué)研究顯示，在存儲期，58%的帕金森病患者逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，12%的患者膀胱敏感度增高但無(wú)逼尿肌過(guò)度活動(dòng)；在排尿期，50%的帕金森病患者逼尿肌收縮乏力，8%的帕金森病患者逼尿肌-外括約肌協(xié)同失調，16%的帕金森病患者膀胱出口梗阻[35]。括約肌肌電圖運動(dòng)電位神經(jīng)源性改變在帕金森病并不常見(jiàn)[36]。

　　(四)催汗系統

　　1．體溫發(fā)汗試驗：

　　在體溫發(fā)汗試驗中，帕金森病患者無(wú)汗的表現形式多種多樣，比如較為常見(jiàn)的中央型分布(多累及胸部和四肢近段區域)、節段性分布及脊髓型分布[37]，無(wú)汗形式多樣性表明自主神經(jīng)系統受累及進(jìn)展存在個(gè)體差異。

　　2．交感神經(jīng)皮膚反應：

　　通過(guò)檢測誘發(fā)的皮膚電活動(dòng)交感神經(jīng)皮膚反應可用于評估催汗功能，反映手或腳的汗腺活動(dòng)。帕金森病患者交感神經(jīng)皮膚反應可出現潛伏期延長(cháng)或波幅降低等改變[38]。

　　3．皮膚活體組織檢查(活檢)：

　　對帕金森病患者下肢皮膚活檢發(fā)現，血管、汗腺、豎毛的自主神經(jīng)支配均減少[39]。尸檢發(fā)現，在85例中樞神經(jīng)系統有路易體病理改變的患者中，20例的腹部真皮無(wú)髓神經(jīng)纖維中有α-突觸核蛋白病理改變[40]；而對20例帕金森病患者進(jìn)行皮膚活檢研究顯示，僅在2例的胸壁真皮無(wú)髓神經(jīng)纖維中觀(guān)察到α-突觸核蛋白的異常積累，下肢卻未觀(guān)察到類(lèi)似改變[41]。Wang等[42]對20例帕金森病患者進(jìn)行多處皮膚活檢發(fā)現，20例患者皮膚均檢測到α-突觸核蛋白的異常積累，這一研究結果提示皮膚α-突觸核蛋白可能是帕金森病診斷的生物學(xué)標志物。尸檢與皮膚活檢結果的差異可能與活檢部位、活檢組織的大小等因素有關(guān)。

　　綜上所述，帕金森病的自主神經(jīng)功能障礙可涉及多個(gè)系統、器官，在帕金森病病程發(fā)展中扮演非常重要的角色，通過(guò)相應的輔助檢查可以發(fā)現并評價(jià)自主神經(jīng)功能的損害及其嚴重程度。對自主神經(jīng)功能障礙的識別一方面有利于臨床醫生提高對疾病的早期診斷，另一方面也可能監測病情的發(fā)展。此外，對晚期帕金森病患者自主神經(jīng)功能障礙的正確處理也將極大地改善患者生活質(zhì)量。