類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）與糖尿病、高血壓一樣，被稱(chēng)為“不死的癌癥”，是一種以慢性、對稱(chēng)性、進(jìn)行性關(guān)節破壞為主要臨床表現的自身免疫性疾病，病理上以血管翳形成、骨及軟骨破壞為主，隨著(zhù)疾病發(fā)展最終可導致關(guān)節畸形和功能障礙，嚴重影響患者的生活、工作及壽命。

RA是“終身性疾病”，它的治療，自然也需要打“持久戰”。藥物療法是當前治療RA的最重要方法，良好的用藥方案及方案管理是患者獲得更好的治療效果并改善預后的前提條件。有些患者因為對疾病及藥物特點(diǎn)缺乏了解，對治療的依從性差，治療過(guò)程中常常自行減少藥物用量或自行停藥，導致病情反復活動(dòng)、關(guān)節破壞進(jìn)展。那么在RA治療中，若無(wú)嚴重不良反應或出現嚴重感染等情況，減藥、停藥依然是一種奢求嗎？到底什么情況下可以減停藥，又該如何進(jìn)行減停藥呢？本文就此問(wèn)題展開(kāi)討論。

臨床達標治療緩解后可酌情減停藥

RA減停藥的前提條件：治療達標。

近年來(lái)，“達標治療”[1]的理念被引入到風(fēng)濕性疾病治療領(lǐng)域中，成為RA臨床治療的核心策略。激素作為“橋治療”、DMARDs聯(lián)合、加用生物制劑等治療方案大大協(xié)助了治療目標的實(shí)現，提高了RA緩解率、控制了疾病活動(dòng)度。“達標治療”主要用于慢性病的長(cháng)期管理，是采用某種評判標準作為患者治療目標，根據目標調整治療方案以實(shí)現目標的治療策略。在RA中，治療“目標”根據患者關(guān)節腫脹的數量、關(guān)節腫脹的程度，以及患者、醫生對病情的全面評估與血沉或C反應蛋白水平進(jìn)行綜合評分后獲得。臨床使用的RA目標有所不同，常用的包括：DAS28評分，CDAI，SDAI等。當RA患者達到治療目標，在醫生專(zhuān)業(yè)檢查判斷后，遵循醫生的建議，可考慮實(shí)施減藥措施，甚至停藥。

1.RA病情緩解后，藥物劑量可逐漸減量，藥物種類(lèi)也可減少；

2.RA臨床緩解達1年以上，可根據實(shí)際情況考慮停藥，但部分患者可能會(huì )出現病情反復（甚至停藥多年以后），停藥期間仍需定期隨訪(fǎng)；

3.2018中國RA指南提示達到以下條件，可定義為臨床緩解：

①DAS28≤2.6；

②CDAI≤2.8；

③SDAI≤3.3。

4.建議給患者建立個(gè)體化治療目標，有些患者的目標可以設置為低疾病活動(dòng)度狀態(tài)：

①DAS28≤3.2；

②CDAI≤10；

③SDAI≤11。

謹慎減停藥

2015年，ACR關(guān)于RA治療指南建議中提到：若RA患者長(cháng)期持續緩解可考慮減藥，首先減量或停用糖皮質(zhì)激素（GC）或非甾類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）→→其次減停生物制劑（特別是生物制劑與其他傳統DMARDs聯(lián)合使用時(shí)）→→最后在醫生的建議下，謹慎調整減量MTX或其它傳統DMARDs。

優(yōu)先減少或停用GC或NSAIDs

在RA治療中，GC及NSAIDs作為“橋治療“的價(jià)值已得到公認。但鑒于長(cháng)期應用GC及NSAIDs可能產(chǎn)生嚴重的不良反應（如：惡心、嘔吐、消化道出血、穿孔、心肺功能事件等），EULAR指南以及APLAR指南都明確指出：RA患者治療達到緩解持續6個(gè)月后，應考慮逐步減少GC和NSAIDs劑量至停用[2]。

1.1短療程應用GC或NSAIDs的患者，當關(guān)節炎癥狀基本消退時(shí)，即可停藥；

1.2使用GC2-3周以上患者，其下丘腦-垂體-腎上腺軸已受到抑制，恢復較慢，所以需采用遞減法減停GC；

1.3有研究顯示GC停用所需時(shí)間與DAS28評分間呈正相關(guān)[3]，對于長(cháng)期大量應用GC者，減停GC相對困難，不可操之過(guò)急；在GC減量過(guò)程中可能容易出現關(guān)節腫痛等癥狀的反復，故GC減停時(shí)間更長(cháng)（可能需要數月，甚至1-2年）；

1.4治療反應較慢或無(wú)反應的患者，在使用大劑量GC或NSAIDs治療后6-8周也需減量。

其次減停生物制劑

生物制劑的減停是臨床上非常重要且不可回避的問(wèn)題，不僅是因為有很大一部分RA患者不能承擔起長(cháng)期生物制劑治療的費用；還因為考慮長(cháng)期使用該類(lèi)藥物安全性（出現感染或腫瘤）的問(wèn)題。

根據國內外“達標治療“策略的相關(guān)報道建議：使用生物制劑達標后隨訪(fǎng)至半年仍維持低活動(dòng)度的患者，在減量或停用GC后，可根據病情減量生物制劑（特別是生物制劑與傳統DMARDs聯(lián)合使用時(shí)），減量過(guò)程中需嚴密監測，謹防患者疾病復發(fā)，直至停藥。

2015年4月英國醫學(xué)期刊（BMJ）發(fā)表了荷蘭學(xué)者的一項多中心、開(kāi)放、隨機對照臨床試驗DRESS研究，首次應用“達標治療“理念對已持續穩定的RA患者實(shí)施個(gè)體化方案減停生物制劑[4]。該試驗納入180例平均病程為10年的RA患者，且接受TNF-α拮抗劑足劑量治療并維持病情穩定至少6個(gè)月；試驗按照2:1比例，隨機分為減停組121例和常規組59例；減停組患者采用達標式減停策略，即每三個(gè)月調整一次TNF-α拮抗劑給藥間隔（由每10天一次調整至每15天一次）；如無(wú)復發(fā)，6個(gè)月后即可停藥；如在任一時(shí)間點(diǎn)病情復發(fā)，則恢復至上一個(gè)有效給藥間隔，或改用另一種生物制劑；常規組繼續足量應用TNF-α拮抗劑，每3個(gè)月對病情評估一次；隨訪(fǎng)18個(gè)月，評估兩組的復發(fā)率可發(fā)現：針對已獲低活動(dòng)度或臨床緩解的RA患者，應用達標式減停TNF-α拮抗劑的策略對臨床療效的維持，非劣于繼續足量給藥的患者；約2/3患者可減停TNF-α拮抗劑，且在關(guān)節功能、生存質(zhì)量、不良事件等方面與足量給藥組并無(wú)顯著(zhù)差異。

但是需要注意的是，并不是每一位達到低級別活動(dòng)度的患者都可以進(jìn)行生物制劑減停，還要考慮患者的個(gè)體差異。何時(shí)減量、何時(shí)停藥，都需要醫生根據不同患者的不同情況制定個(gè)體化治療方案。

謹慎酌情減量傳統DMARDs

2016年EULAR關(guān)于RA治療的推薦中，最后提到：如果患者持續緩解，已經(jīng)停用糖皮質(zhì)激素及生物制劑等，醫生可與患者商量謹慎調整、減量MTX或其他傳統DMARDs。目前關(guān)于RA治療的研究熱點(diǎn)雖然是生物制劑等，但指南仍然建議將傳統DMARDs作為最后減量的藥物，足以證明傳統DMARDs在長(cháng)期穩定病情方面的肯定。

1.1逐漸減量傳統DMARDs優(yōu)于立即停藥

SchettG等人在A(yíng)nnRheumDis上發(fā)表了綜述[5]，旨在討論傳統DMARDs減量方式的進(jìn)展。對傳統DMARDs逐漸減藥和立即停藥進(jìn)行了研究，進(jìn)一步描述患者合理減量傳統DMARDs后使用生物標記物預測疾病復發(fā)風(fēng)險的可能。研究發(fā)現，傳統DMARDs逐漸減量維持的方案與立即停藥相比，患者疾病重新活動(dòng)的比例更低，能更好地維持治療達標！

1.2減藥需循序漸進(jìn)

對于長(cháng)期穩定的患者而言，在糖皮質(zhì)激素、NSAIDs、生物制劑均已停用的情況下，各種傳統DMARDs在逐步減量的過(guò)程中該如何操作，是一個(gè)需要重視的問(wèn)題。傳統DMARDs的減量是一個(gè)緩慢的過(guò)程，藥物用量越少，減量的速度就越慢。一般來(lái)說(shuō)，每次減量需至少間隔3個(gè)月以上，期間密切關(guān)注類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、C反應蛋白的變化，防止疾病反復[6]。

如果多種傳統DMARDs聯(lián)合使用，可根據病情酌情減量，減少1種傳統DMARDs，再隨訪(fǎng)3-6個(gè)月，仍維持疾病低活動(dòng)度，可以再減少1種傳統DMARDs，如此循環(huán)。值得注意的是，在任何減藥過(guò)程中病情反復，就要考慮恢復前一步驟的給藥劑量或根據實(shí)際情況加用其它傳統DMARDs治療。

在減量過(guò)程中，依次減量的藥物選擇，也至關(guān)重要，一般考慮保留治療效果更佳且副作用較小的藥物，如艾拉莫德。有研究[7]顯示，艾拉莫德可用于RA的長(cháng)期治療并可用于經(jīng)其他DMARDs治療效果不佳的RA患者；與其他傳統DMARDs相比，耐受較好、安全性更高，副作用更小。

1.3停藥需謹慎

EULAR建議中提及的是，減少傳統DMARDs的用量，而不是停止使用。

2010年O＇Mahony等發(fā)表于A(yíng)nnRheumDis的研究[8]結果顯示，緩解后病情持續穩定的RA患者，停用傳統DMARDs后，病情復發(fā)率高達70%，是長(cháng)期維持用藥患者的2倍。

另，國內也有研究[9]提出，停藥后疾病重新活動(dòng)的RA患者再次治療達到緩解的困難將會(huì )大大增加。

以上這一系列研究結果都在闡述一個(gè)問(wèn)題：傳統DMARDs不可以輕易停止使用，尤其是長(cháng)病程患者。但一般來(lái)說(shuō)，對那些初始、病程非常短，且經(jīng)治療很快達到緩解的早期RA患者，可以酌情考慮停藥。