RA是一種以慢性侵蝕性關(guān)節損傷為主要表現的系統性自身免疫病，如果未及時(shí)治療，患者可出現關(guān)節軟骨破壞或骨質(zhì)破壞，最終導致關(guān)節畸形，致殘率很高。不僅如此，RA還可伴有關(guān)節外的系統性損害，嚴重危害患者的健康和生活質(zhì)量。

如何有效治療RA，是亟待解決的臨床問(wèn)題。由于RA的病因至今仍未完全闡明，臨床上尚缺乏根治本病的有效措施。但在早期診斷的基礎上盡早應用改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）已成為風(fēng)濕病學(xué)界的廣泛共識。臨床研究結果及臨床實(shí)踐證實(shí)，很多RA患者難以通過(guò)單用DMARDs藥物有效控制病情。《2018中國類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎診療指南》指出[1]，RA一經(jīng)診斷應立即開(kāi)始使用改善病情抗風(fēng)濕藥，并首選甲氨蝶呤（MTX），對于病情較重者，使用2種或3種RA改善病情藥物聯(lián)合治療。

本文將通過(guò)解讀《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎聯(lián)合治療必要性探討》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《必要性》）、《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的現代治療策略與方法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《策略與方法》）、《2018中國類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎診療指南》（以下稱(chēng)《指南》）等相關(guān)經(jīng)典文獻，闡述聯(lián)合治療對于控制RA病情以及改善預后的重要性。

聯(lián)合用藥的優(yōu)勢

《必要性》提出聯(lián)合治療是RA治療的精髓。聯(lián)合治療的核心是利用藥物的不同藥理作用或作用部位以增加療效，或分別用較小劑量以減少藥物的種類(lèi)和藥物劑量，最后選取副作用較少而有效的藥物長(cháng)期維持[2]。事實(shí)也證明，聯(lián)合用藥有以下優(yōu)勢：

①聯(lián)合用藥治療RA療效更佳。MTX是治療RA的錨定藥，早期應用MTX治療RA，除了控制疾病炎癥的活動(dòng)性外，還可以延長(cháng)RA患者的總體生存時(shí)間。盡管如此，大量研究顯示，即使在早期積極使用MTX的情況下，其單獨使用的臨床效果也無(wú)法與聯(lián)合治療效果相比。例如，一項針對46名RA患者的臨床研究顯示[3]，MTX聯(lián)合傳統DMARDs與聯(lián)合生物制劑對單用MTX治療3個(gè)月失敗的患者均有效果。

此外，單藥治療過(guò)程中可能會(huì )發(fā)生藥物無(wú)效或繼發(fā)性失效現象。研究顯示，環(huán)孢素和羥氯喹（HCQ）聯(lián)合使用可以競爭性地抑制耐藥基因以及基因產(chǎn)物p-glycoprotein170的產(chǎn)生，從而在藥代動(dòng)力學(xué)方面闡述了聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥治療的機制。

②合理的聯(lián)合用藥不增加不良反應。在聯(lián)合用藥時(shí)患者容易產(chǎn)生顧慮：聯(lián)合用藥會(huì )造成更多、更嚴重的不良反應。其實(shí)經(jīng)過(guò)科學(xué)地選擇性用藥，完全可以將聯(lián)合用藥的副作用控制在合理范圍內。研究顯示，在合適的聯(lián)合方案下，聯(lián)合治療可增強治療效果，而不增加副作用[5]。一項對不同DMARDs聯(lián)合用藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎療效與安全性的研究顯示[6]，DMARDs合用可相互降低毒副反應，羥氯喹（HCQ）／氯喹（CQ）可減輕MTX的肝毒性，HCQ／CQ與柳氮磺胺砒啶（SSZ）聯(lián)用可減少兩者主要不良反應的重疊。抗風(fēng)濕新藥艾拉莫德在與MTX聯(lián)用治療難治性RA時(shí)，不良事件發(fā)生率低，安全性高，其原因在于艾拉莫德與MTX作用部位不同,聯(lián)合使用時(shí)，副作用不會(huì )發(fā)生疊加，故而不增加不良事件的發(fā)生[7]。

聯(lián)合用藥的時(shí)機

《必要性》強調聯(lián)合治療并不適用于所有RA患者。雖然聯(lián)合治療對于早期RA患者的治療效果優(yōu)于單藥治療，但這并不意味著(zhù)聯(lián)合治療適用于所有RA患者。對于一部分癥狀較輕、僅單藥就可控制病情的患者來(lái)說(shuō)，聯(lián)合用藥增加了患者不必要的經(jīng)濟負擔以及發(fā)生藥物不良反應的風(fēng)險。但是RA是一種進(jìn)行性關(guān)節損害，一旦診斷，應早期治療。一般認為，在RA的早期階段存在一個(gè)機會(huì )窗(windowofopportunity)，此期持續治療可阻止關(guān)節損傷的進(jìn)展，達到延緩甚至逆轉病程的目的[8-9]。

那么何時(shí)開(kāi)始聯(lián)合治療才既不會(huì )過(guò)度治療又能使患者把握最佳“機會(huì )窗”呢？

《必要性》指出，聯(lián)合治療適用于提示有預后不良危險的RA患者，如類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）高滴度陽(yáng)性、ESR＞40mm/h、HLA-DR4陽(yáng)性、健康評價(jià)問(wèn)卷表（HAQ）反映的關(guān)節功能差、關(guān)節腫脹受累總數和關(guān)節侵蝕程度重等[10]。

而《指南》則推薦采取經(jīng)驗性治療，即先進(jìn)行單一傳統合成DMARDs治療，密切隨訪(fǎng)，若單藥治療未達標，則進(jìn)行多藥聯(lián)合治療[11]。但是《指南》也指出，對于中/高疾病活動(dòng)度的RA患者，建議傳統合成DMARDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療以快速控制癥狀。

除了中/高疾病活動(dòng)度的RA患者，對于許多早期得不到規范治療、就診時(shí)已經(jīng)用過(guò)多種中西藥物而效果不佳的RA患者，可直接應用聯(lián)合治療方案[11]。

由此可見(jiàn)，聯(lián)合用藥時(shí)機尚沒(méi)有統一規定，具體何時(shí)采取聯(lián)合治療還應在《指南》推薦的基礎上，根據患者的情況以及醫生的判斷靈活運用。

不同的聯(lián)合治療方案

聯(lián)合治療的基本原則是：盡可能選擇不屬于同一類(lèi)的化學(xué)藥物，避免合用毒副反應相似的藥物，聯(lián)合應用具有不同作用機制的藥物以更好地抑制炎癥。《策略與方法》文獻指出，目前經(jīng)循證醫學(xué)證實(shí)的聯(lián)合治療方案主要包括：

①傳統DMARDs聯(lián)合，如MTX+羥氯喹、MTX+柳氮磺胺吡啶+羥氯喹、MTX+來(lái)氟米特、MTX+環(huán)孢素A等。

②傳統DMARDs與生物DMARDs聯(lián)合，如MTX+腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑、MTX+IL-6單克隆抗體、MTX+阿巴西普、MTX+利妥昔單抗等。

薈萃分析表明，MTX聯(lián)合生物DMARDs的治療效果優(yōu)于MTX或生物制劑單藥]。

但是部分患者采用上述方案仍不能緩解癥狀或出現其他特殊情況，則可以采取指南》推薦的聯(lián)合治療治療方案：

③傳統合成DMARDs與靶向合成DMARDs聯(lián)合，如MTX+聯(lián)合JAK抑制劑。

此外，研究顯示，艾拉莫德與MTX聯(lián)用能改善活動(dòng)期RA患者的臨床癥狀[13-14]。2015年APLAR指南提出可使用艾拉莫德治療活動(dòng)期RA患者[15]；2018年APLAR指南指出，對于MTX不耐受的患者，條件允許可考慮使用其他傳統合成DMARDs，如艾拉莫德等。

除了DMARDs藥物的聯(lián)合，還有上文提到的傳統DMARDs藥物與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合，即：

④傳統合成DMARDs聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，以快速控制中/高疾病活動(dòng)度的RA患者癥狀，但是在控制癥狀后，應盡早減量、停用糖皮質(zhì)激素，以免造成嚴重的激素副作用。

最后，《策略與方法》強調中藥在治療關(guān)節炎方面也發(fā)揮著(zhù)重要作用，中藥與DMARDs聯(lián)合治療RA可能發(fā)揮增效／減毒作用[。

聯(lián)合治療存在的問(wèn)題

雖然聯(lián)合用藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的效果確切，但是由于RA的發(fā)病機制以及聯(lián)合治療所用藥物的作用機制尚不清楚，我們尚未掌握藥物治療的靶點(diǎn)，因此如何更科學(xué)地聯(lián)合用藥、如何最大程度規避藥物副作用，仍然是懸而未解的難題。此外，上文提到的聯(lián)合用藥的時(shí)機也沒(méi)有明確的界定，這無(wú)疑給臨床用藥帶來(lái)難度。加上聯(lián)合用藥給患者帶來(lái)更大的經(jīng)濟負擔，也是一個(gè)無(wú)法回避現實(shí)問(wèn)題。

結語(yǔ)

盡管聯(lián)合治療的機制尚不清楚，但是對于那些處于疾病進(jìn)展期或難治性RA的患者，乃至病情早期的RA患者而言，聯(lián)合藥物治療仍體現出其在控制炎癥進(jìn)展、改善患者預后等方面的優(yōu)越性。希望隨著(zhù)對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎病因、發(fā)病機制以及慢性抗風(fēng)濕藥物認識的加深、國內外更多聯(lián)合用藥相關(guān)臨床研究的開(kāi)展、更多新藥的研發(fā)進(jìn)步，聯(lián)合治療能夠在RA的治療上發(fā)揮更加重要的作用，給RA患者帶來(lái)新的希望。