專(zhuān)題筆談│蛋白尿的臨床流行病學(xué)！

　　蛋白尿是兒童腎臟疾病常見(jiàn)的癥狀之一，是腎小球或腎小管損傷的重要標志［1-2］。持續性蛋白尿本身可以引起腎臟損害，如血漿蛋白通過(guò)腎小球濾過(guò)膜進(jìn)入腎小球Bowman囊，引起腎小球高灌注、高滲透、高壓，導致腎小球硬化；腎小管重吸收蛋白過(guò)量，引起蛋白在腎小管上皮細胞沉積，導致腎小管損傷［3-4］。因此，尿蛋白可導致腎臟疾病持續進(jìn)展，是腎功能持續惡化的一個(gè)獨立危險因素［5］。

　　1蛋白尿的一般情況

　　正常情況下，血漿中較大分子質(zhì)量的蛋白不能通過(guò)腎小球濾過(guò)膜，只有少量小分子蛋白經(jīng)腎小球濾過(guò)進(jìn)入腎小管，絕大部分又在近曲小管被回吸收。因此，終尿中的蛋白質(zhì)含量甚微。正常人尿中也有微量蛋白，但一般檢查不易發(fā)現，不同年齡其正常值亦有差別。有研究測定2個(gè)月到16歲兒童尿蛋白最高上限（均值+2SD）為：2個(gè)月至3歲為155mg/24h，＞3～4歲為140mg/24h，＞4～10歲為190mg/24h，＞10～16歲為250mg/24h。新生兒腎小球通透性較高，生后1～2個(gè)月嬰兒尿蛋白排出量最高可達240mg/（m2·d）。尿蛋白的分泌在青春期時(shí)會(huì )出現一個(gè)高峰。當腎小球濾過(guò)膜結構和功能異常、腎小管結構和功能異常、血漿中小分子量蛋白或陽(yáng)性電荷蛋白的異常增多及腎小管上皮細胞分泌Tamm-Horsfall蛋白增加等均可引起終尿中蛋白量增多，出現不同程度的蛋白尿［2，4］。

　　蛋白尿是腎臟疾病的主要表現之一，與腎臟疾病進(jìn)展密切相關(guān)，但同時(shí)，也可能是兒童中出現的一種正常的一過(guò)性現象。在劇烈活動(dòng)、發(fā)熱、脫水等情況下也會(huì )出現尿蛋白的增加。近來(lái)的報道中，研究重點(diǎn)由“蛋白尿”傾向于“尿白蛋白”，成人的流行病學(xué)調查研究顯示，尿白蛋白的增加與腎臟疾病及心血管疾病的風(fēng)險密切相關(guān)［6］。

　　蛋白尿的產(chǎn)生主要取決于腎小球的濾過(guò)和腎小管的重吸收，與腎小球的機械屏障和電荷屏障相關(guān)。尿蛋白主要來(lái)自血漿蛋白，其中2/3為白蛋白，1/3為T(mén)amm-Horsfall蛋白。

　　尿蛋白的檢測有定性的尿試紙法，半定量的尿蛋白/尿肌酐比值（UP/Cr）測定，以及24h蛋白尿的定量檢查。試紙條或自動(dòng)分析儀顯示（+）（300mg/L），在1周內連續2～3次，或出現（++）（1000mg/L）時(shí)，須進(jìn)一步檢查；當UP/Cr≥0.2時(shí)，應完善尿蛋白24h定量檢查；當尿蛋白定量結果示＞4mg/（m2·h）或＞150mg/（1.73m2·d），則為異常，如高于40mg/（m2·h），則為腎病范圍蛋白尿。

　　20世紀70年代以來(lái)，日本、韓國和中國等先后開(kāi)展了定期的學(xué)校尿液篩查，發(fā)現無(wú)癥狀兒童中蛋白尿者亦占相當比例。據報道，中國臺灣地區自1990年始，對300萬(wàn)名中小學(xué)生進(jìn)行的篩查提示，嚴重蛋白尿者為5.81/萬(wàn)［7］；韓國1998年開(kāi)始對452例尿檢異常的隨訪(fǎng)結果顯示，單純性蛋白尿占21.7%；日本東京1974—1986年，小學(xué)生、初中生血尿和（或）蛋白尿陽(yáng)性率分別為0.65%和1.39%，2002年，陽(yáng)性率分別減至0.52%和0.75%［8］；新加坡對學(xué)校兒童尿液篩查發(fā)現，蛋白尿檢出率為1.3%，合并血尿的檢出率為0.7%［9］；我國1986年21省市224291名健康兒童尿檢篩查顯示，無(wú)癥狀血尿檢出率為0.42%。我院課題組于2003—2005年對上海市4萬(wàn)余名中小學(xué)生進(jìn)行了尿液篩查，結果提示，46171名中小學(xué)生一次尿液標本檢測血尿（隱血）和（或）蛋白尿者超過(guò)2410例（＞5.00%），單純尿蛋白陽(yáng)性檢出率為0.42%～0.58%，血尿合并尿蛋白陽(yáng)性檢出率為0.06%～0.07%［10］。雷曉燕等［11］報道用尿試紙法對蘭州地區10795名中小學(xué)生進(jìn)行晨尿篩查，初次篩查發(fā)現尿潛血1653例（15.31%），尿蛋白陽(yáng)性516例（4.78%），潛血合并蛋白尿112例（1.04%）。

　　2蛋白尿的分類(lèi)

　　2.1蛋白尿來(lái)源分類(lèi)蛋白尿分類(lèi)的方法很多，按蛋白尿來(lái)源可分為腎小球蛋白尿、腎小管蛋白尿、分泌性蛋白尿、溢出性蛋白尿。

　　2.1.1腎小球蛋白尿（glomerularproteinuria）由于腎小球濾過(guò)膜通透性改變和（或）血液動(dòng)力學(xué)異常，腎小球濾過(guò)屏障的電荷改變，導致血漿蛋白濾過(guò)增加，超過(guò)了腎小管的再吸收能力而產(chǎn)生的蛋白尿。腎小球蛋白尿排出范圍變化很大，范圍可波動(dòng)于0.2～20.0g/24h。尿蛋白常以白蛋白為主，但隨腎小球病理類(lèi)型或病變進(jìn)展，尿蛋白成分也可發(fā)生變化。

　　導致腎小球蛋白尿的病因很多，包括原發(fā)性腎小球疾病及繼發(fā)性腎小球疾病，前者如微小病變腎病、原發(fā)性局灶階段性腎小球硬化癥（FSGS）、膜性腎病、膜增生性腎病等，繼發(fā)性腎小球疾病如狼瘡腎炎、IgA腎病、溶血性尿毒綜合征（HUS）、糖尿病腎病等。

　　2.1.2腎小管蛋白尿（tubularproteinuria）由于腎小管功能損害，使經(jīng)正常腎小球濾出的蛋白回吸收障礙所致。因腎小管對低分子蛋白的再吸收及分解代謝起重要作用，當腎小管病變時(shí)，主要的特點(diǎn)是低分子蛋白排出增多。這類(lèi)蛋白尿比腎小球蛋白尿少見(jiàn)。

　　導致腎小管蛋白尿的病因很多：（1）先天性腎小管功能障礙：Fanconi綜合征、眼腦腎綜合征、腎小管酸中毒、Bartters綜合征等；（2）系統性疾病：其中遺傳性疾病如Wilson病、半乳糖血癥、糖原累積癥、胱氨酸尿癥等；后天獲得性疾病如多發(fā)性骨髓瘤、系統性紅斑狼瘡（SLE）及結節病等；（3）藥物：氨基糖苷類(lèi)抗生素及鎮痛藥等；（4）重金屬及毒物：鉛、鎘、汞等，也見(jiàn)于四氯化碳、二氯乙烷等中毒；（5）感染：急性腎盂腎炎、間質(zhì)性腎炎等；（6）各種原因引起的急性腎小管壞死、腎移植的排異反應：（7）其他：高鈣尿癥等。

　　2.1.3分泌性蛋白尿（secretoryproteinuria）是由腎臟本身的結構蛋白或其分泌排泄的蛋白組成，如Tamm-Horsfall蛋白、IgA、IgE等。近年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗及臨床研究證明，近端腎小管上皮細胞的胞膜、刷狀緣絨毛、微絲等細胞骨架結構是非常脆弱的，在缺血、中毒、炎癥等情況下，可發(fā)生顯著(zhù)的構型改變，使其完整性遭到破壞，如微絲結構融合、線(xiàn)粒體破裂［12］。

　　腎小管膜蛋白形成的組織蛋白尿可見(jiàn)于各種腎臟疾病、感染及系統性疾病（如SLE、高血壓），使用潛在的腎毒性藥物（如環(huán)孢霉素、氨基糖苷類(lèi)抗生素、解熱鎮痛藥等）、多發(fā)性骨髓瘤及高濃度造影劑等均可導致此類(lèi)疾病發(fā)生。

　　2.1.4溢出性蛋白尿（overflowproteinuria）由于某些低分子蛋白產(chǎn)生過(guò)多，經(jīng)腎小球濾出超出了腎小管的再吸收能力所致。腎小球功能是正常的，尿蛋白量可從100mg/d到大量，甚至多達10g/d以上，多為小分子蛋白質(zhì)。最常見(jiàn)于多發(fā)性骨髓瘤患者，排泄大量免疫球蛋白輕鏈（本-周蛋白）于尿中，也可見(jiàn)于單核或粒細胞性白血病所致大量溶菌酶尿。兒童較少見(jiàn)。

　　2.2臨床分類(lèi)按臨床分類(lèi)，蛋白尿可分為暫時(shí)性蛋白尿、直立性蛋白尿、持續性無(wú)癥狀蛋白尿、原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病、原發(fā)或繼發(fā)性腎小管間質(zhì)性疾病。

　　暫時(shí)性蛋白尿是指通過(guò)正常腎臟排出的一過(guò)性蛋白尿，主要見(jiàn)于新生兒期、心力衰竭、劇烈運動(dòng)后等。直立性蛋白尿或體位性蛋白尿（orthostatic/posturalproteinuria）主要表現為直立體位時(shí)出現蛋白尿，臥床后即消失，當采取脊柱前突姿勢時(shí)蛋白尿加劇。本病在青少年中并不少見(jiàn)，但各個(gè)報道差異較大，Dodge等［13］對12000名7～12歲兒童進(jìn)行普查，其中無(wú)癥狀蛋白尿，又稱(chēng)孤立性蛋白尿（isolatedproteinuria）發(fā)生率為4.2%，選取部分蛋白尿兒童（62%）做直立試驗，結果63%陽(yáng)性，進(jìn)一步對表現直立蛋白尿兒童追蹤觀(guān)察，最終表現為持續性蛋白尿的為15%～20%，其余均為暫時(shí)性或間斷性蛋白尿。Vehaskari等［14］報道，在青少年中無(wú)癥狀蛋白尿高達10%左右，而其中半數為直立性蛋白尿。據我國的數據統計，21省市224291名小兒尿篩查顯示，試紙法初篩尿蛋白陽(yáng)性率為2.31%，經(jīng)2次檢查及磺柳酸法復查，最后確診為無(wú)癥狀蛋白尿者僅為0.81%，其中有一部分為體位性蛋白尿。