專(zhuān)題筆談│生理性蛋白尿與病理性蛋白尿的界定！

　　正常尿中有少量蛋白，一般≤150mg/24h，或≤4mg/（m2·h）［1］，當尿蛋白含量＞150mg/24h，或＞4mg/（m2·h），蛋白定性試驗陽(yáng)性反應即稱(chēng)為蛋白尿。鑒于小兒留24h尿有困難，也可測隨意1次尿蛋白/肌酐比值觀(guān)察尿蛋白程度，此比值（以mg/mg計）≤0.2為正常尿液［2］。蛋白尿作為腎臟病常見(jiàn)的臨床表現之一，是被廣泛認可的腎臟病的分子水平標記物，同時(shí)也是腎臟病進(jìn)展的獨立危險因素［3］。持續性蛋白尿會(huì )造成慢性腎病（CKD）的進(jìn)展，且蛋白尿水平與慢性腎衰竭進(jìn)展速度密切相關(guān)，因此，控制蛋白尿也就成為CKD治療的重要環(huán)節［4］。然而，僅尿蛋白陽(yáng)性并不等于有需要即刻治療的腎實(shí)質(zhì)病變，蛋白尿還有生理性和病理性之分，所以，對蛋白尿性質(zhì)的仔細甄別在臨床工作中是非常重要的。本文將對生理性和病理性蛋白尿鑒別思路及隨訪(fǎng)進(jìn)行闡述。

　　1蛋白尿分類(lèi)

　　蛋白尿的分類(lèi)形式多樣，目前看較為經(jīng)典的分類(lèi)方式包括以下幾種［2］。

　　1.1蛋白尿的性質(zhì)分類(lèi)分為生理性蛋白尿和病理性蛋白尿。所謂“生理性”蛋白尿指在發(fā)熱、劇烈運動(dòng)后出現的一過(guò)性蛋白尿，患者腎臟無(wú)器質(zhì)性病變；而病理性蛋白尿則是腎臟有器質(zhì)性病變造成的蛋白尿，一般多為持續性蛋白尿。診斷“生理性”蛋白尿要特別慎重，因為腎臟器質(zhì)性病變早期也可以有類(lèi)似的表現，長(cháng)期對患者進(jìn)行隨訪(fǎng)還是非常必要的［5］。

　　1.2蛋白尿的來(lái)源分類(lèi)腎小球性蛋白尿、腎小管性蛋白尿、溢出性蛋白尿、分泌性及組織性蛋白尿。

　　1.3蛋白程度分類(lèi)輕度蛋白尿：尿蛋白含量＜0.5g/24h；中度蛋白尿：尿蛋白含量0.5～2.0g/24h；重度蛋白尿：＞2.0g/24h。

　　1.4蛋白尿的選擇性分類(lèi)分為選擇性蛋白尿和非選擇性蛋白尿。腎小球濾過(guò)膜對蛋白質(zhì)分子量大小有選擇性濾過(guò)，當尿中有少量大分子蛋白質(zhì)排出時(shí)，為選擇性蛋白尿；當尿中有大量大分子蛋白質(zhì)排出時(shí)，為非選擇性蛋白尿［5-6］。

　　2生理性蛋白尿

　　生理性蛋白尿指完全沒(méi)有疾病的癥狀和其他表現，蛋白尿為惟一癥狀的狀態(tài)，可分為功能性蛋白尿及體位性蛋白尿。生理性蛋白尿定性一般不超過(guò)（+），定量常＜0.5g/24h，多見(jiàn)青少年［2］。

　　2.1功能性蛋白尿指機體由于劇烈運動(dòng)、發(fā)熱、低溫刺激、精神緊張、交感神經(jīng)興奮等所致的暫時(shí)性、輕度蛋白尿。在臨床中頗為常見(jiàn)，據統計，在青年人其發(fā)生率可達5%。功能性蛋白尿本身無(wú)需處理，但應注意與腎臟疾病所致病理性蛋白尿相區別。短暫的循環(huán)變化可能是造成功能性蛋白尿的主要原因。誘發(fā)因素消失，尿蛋白也迅速消失。其中以熱性蛋白尿、運動(dòng)性蛋白尿最為重要。

　　2.1.1熱性蛋白尿在急性熱病的早期出現的蛋白尿，隨著(zhù)發(fā)熱減輕而消失。除蛋白尿外，尿中還可有白細胞、上皮細胞和管型，但紅細胞較少見(jiàn)。尿蛋白量一般較少，＜0.5g/24h。尿蛋白組成成分的特點(diǎn)是球蛋白增加，蛋白電泳中白蛋白/球蛋白比值縮小，α2球蛋白明顯增加。這是由于在發(fā)熱性疾病時(shí)，血中α2球蛋白增加，并從通透性增強的腎小球濾出所致。

　　2.1.2運動(dòng)性蛋白尿健康人在劇烈運動(dòng)后出現的一過(guò)性蛋白尿。這種功能性蛋白尿持續的時(shí)間與運動(dòng)強度相關(guān)，通常在24h內消失，激烈而長(cháng)時(shí)間的運動(dòng)（如馬拉松等）所引起的蛋白尿可持續1～3周，甚至3周以上，有時(shí)伴有輕度的血尿和管型尿，一般不引起腎實(shí)質(zhì)障礙，尿內增加的蛋白質(zhì)以白蛋白占主要成分。運動(dòng)強度大時(shí)，分子質(zhì)量較大的球蛋白相對地增加［7］。

　　雖然運動(dòng)性蛋白尿存在著(zhù)缺血、腎毛細血管壁屏障作用或腎組織結構的變化、腎單位出現急性損害等可能原因，但這種情況都是短暫的，不存在持久的病理變化基礎［8］。

　　2.2體位性蛋白尿或直立性蛋白尿是指由于直立體位或腰部前突時(shí)引起的蛋白尿。發(fā)生機制可能與直立時(shí)左腎靜脈受壓（即胡桃?jiàn)A現象），或直立時(shí)腎的位置下移，使腎靜脈扭曲而至腎臟處于淤血狀態(tài)以及淋巴、血流受阻有關(guān)［9-11］，并有報道胡桃?jiàn)A現象是青少年直立性蛋白尿主要原因之一［12］。本癥常見(jiàn)于青春期青少年，占兒童和青少年的2%～5%，尤其是體型瘦長(cháng)者，通常尿蛋白＜1.0g/d，＞2.0g/d者罕見(jiàn)［5］。其預后良好，隨訪(fǎng)20年大約有80%以上尿蛋白消失，部分雖有尿蛋白持續存在，但血壓、腎功能正常［13］。

　　體位性蛋白尿有時(shí)被分類(lèi)于生理性蛋白尿之外。許多學(xué)者認為，體位性蛋白尿仍有可能隱藏著(zhù)器質(zhì)性腎臟病的背景。根據其出現時(shí)間的不同，又可區分為“一過(guò)性”（間歇性）及“固定再現性”兩類(lèi)。前者只是暫時(shí)性，變換體位后有時(shí)出現、有時(shí)不出現。后者每逢體位改變即可出現，這種情況甚至可持續5～10年以上。目前大多認為間歇性直立性蛋白尿屬于功能性者居多，而固定性直立性蛋白尿有可能包括一部分極早期或輕型的腎小球疾病［14］。Berns等［15］早在1986年就曾報道過(guò)直立性蛋白尿發(fā)展為局灶性腎小球硬化癥的病例，需要臨床上高度重視。

　　3病理性蛋白尿

　　主要是腎小球濾過(guò)和腎小管重吸收障礙的結果。其特點(diǎn)常為持續性的，蛋白量較多。且常伴有紅細胞尿、白細胞尿、管型尿及相應臨床表現。可分為腎前性、腎性、腎后性蛋白尿［2］。

　　3.1腎前性蛋白尿多為溢出性蛋白尿，是由于血液流經(jīng)腎臟前的疾病引起，例如多發(fā)性骨髓瘤、骨骼肌嚴重損失、急性溶血等，這些疾病導致尿中出現大量低分子量蛋白。如本-周蛋白、肌紅蛋白及血紅蛋白。

　　3.2腎性蛋白尿見(jiàn)于腎小球或腎小管疾病。（1）腎小球性蛋白尿：是因炎癥、中毒等原因導致濾過(guò)孔徑或電荷屏障破壞，出現通透性增加至血漿蛋白大量濾出，其中70%～80%是白蛋白大量進(jìn)入Bowman囊，超過(guò)近端腎小管對蛋白質(zhì)的重吸收所致蛋白尿，以白蛋白為主，尿蛋白含量常≥2g/24h或≥40mg/（m2·h）；（2）腎小管性蛋白尿：是近曲小管對低分子量蛋白重吸收功能減退而致的蛋白尿，以β2微球蛋白、α1微球蛋白、視黃醇結合蛋白、溶菌酶等增多為主，一般尿蛋白含量較低，常＜2g/24h或＜40mg/（m2·h）；（3）混合性蛋白尿：腎小球與腎小管同時(shí)受累導致的蛋白尿，尿中低分子量和中分子量蛋白同時(shí)增多，甚至可見(jiàn)大分子免疫球蛋白；（4）組織性蛋白尿：是腎小管代謝和腎組織破壞分解產(chǎn)生的蛋白，由于炎癥等因素導致此類(lèi)蛋白排出增多形成的蛋白尿，見(jiàn)于重度腎小管炎癥。

　　3.3腎后性蛋白尿尿中混有多量血、膿、黏液等成分導致尿蛋白定性陽(yáng)性，主要見(jiàn)于泌尿道炎癥、結石、腫瘤、損傷出血等，一般不伴有腎臟本身?yè)p害。

　　4生理性和病理性蛋白尿界定思路

　　首先，要確認蛋白尿的存在，首次尿檢查發(fā)現蛋白尿陽(yáng)性者，應連續1～2次復查，當復查仍為陽(yáng)性，則應安排留取24h尿標本作尿蛋白定量。當明確為蛋白尿后再結合病史、癥狀體征、各類(lèi)輔助檢查結果包括尿蛋白量、尿蛋白組成成分等方面，作出生理性或病理性蛋白尿的鑒別。整體上要先確認病理性的蛋白尿，之后在排他的基礎上提出生理性蛋白尿意見(jiàn)，并結合各種類(lèi)型特點(diǎn)確定分類(lèi)，最后通過(guò)隨訪(fǎng)來(lái)進(jìn)一步確證。通常病理性蛋白尿具有尿蛋白量大、持續性、伴隨癥狀、檢查陽(yáng)性結果多、預后較差等特點(diǎn)，而生理性蛋白尿一般尿蛋白量小、一過(guò)性或間歇性、伴隨臨床表現缺乏、預后好。具體特征見(jiàn)表1。

　　4.1病理性蛋白尿的確定病理性蛋白尿較易確定，總體上有尿蛋白量大、伴隨癥狀及輔助檢查陽(yáng)性改變，結合相關(guān)疾病特點(diǎn)即可確認。比如測定血清抗鏈球菌溶血素“O”和血清補體，在鏈球菌感染后腎炎常可有陽(yáng)性結果。懷疑系統性紅斑狼瘡等結締組織病時(shí)，狼瘡細胞、抗核抗體（特別是DNA抗體或雙鏈DNA抗體）、類(lèi)風(fēng)濕因子、血清免疫復合物和血清補體檢查將為診斷提供資料并有助于判定疾病的活動(dòng)程度。尿蛋白定量＞50mg/（kg·d），結合低蛋白血癥、高脂血癥及水腫可確定腎病綜合征診斷；腎超聲、靜脈腎盂造影和多層螺旋CT尿路造影（CTU）可發(fā)現腎臟的先天異常等。病理的檢查應該是確定腎性蛋白尿病因的金標準，各類(lèi)腎臟疾病都有相應的病理學(xué)特征，據此可以做出明確的診斷。針對蛋白尿的鑒別進(jìn)行腎活檢指征：（1）尿蛋白達腎病水平［即＞50～100mg/（kg·d）］或隨訪(fǎng)過(guò)程中逐步升高者；（2）由一過(guò)性或間歇性的發(fā)展至持續性者；（3）在病程隨訪(fǎng)中又發(fā)生血尿、水腫、高血壓等癥狀者；（4）病程中又逐步發(fā)生腎功能改變者［16］。

　　4.2生理性蛋白尿的確定總體上生理性蛋白尿應該是個(gè)排他性診斷，多為孤立性蛋白尿的表現，蛋白量較少，多為一過(guò)性或間歇性過(guò)程，預后較好。

　　4.2.1功能性蛋白尿的臨床診斷條件（1）以往無(wú)腎臟病史，平素無(wú)蛋白尿。（2）腎功能檢查正常。（3）蛋白尿的出現都伴有一定的誘因，如發(fā)熱、運動(dòng)、高溫作業(yè)等。誘因除去后，蛋白尿在短期內消失。（4）蛋白尿程度一般不重。（5）臨床上在確定功能性蛋白尿之前必須排除隱匿性腎炎的可能性。隱匿性腎炎的尿蛋白量比較少，癥狀不明顯，平時(shí)可能被忽略。在發(fā)熱或運動(dòng)等條件下，蛋白尿程度加重才得到暴露，可能被誤認為功能性蛋白尿。但隱匿性腎炎在發(fā)熱或運動(dòng)之后蛋白尿持續時(shí)間較長(cháng)，即使一段時(shí)間內蛋白尿定性轉為陰性，以后也會(huì )時(shí)隱時(shí)現。

　　4.2.2診斷體位性蛋白尿應具備條件（1）一般健康良好、血壓不高、無(wú)心腎疾患史。（2）腎功能正常。（3）影像檢查正常。（4）尿蛋白臥位時(shí)陰性，立位時(shí)陽(yáng)性。（5）直立位試驗陽(yáng)性（立位前弓15°5min或20°3min，或挺腹直立15min后尿蛋白出現陽(yáng)性）。（6）除外隱匿性腎炎。

　　5生理性蛋白尿的隨訪(fǎng)

　　生理性蛋白尿雖多屬于孤立性蛋白尿的范疇，卻有隱匿性腎炎的可能，特別是體位性蛋白，應該加強隨訪(fǎng)。此型蛋白尿的預后和處理主要依照排泄蛋白質(zhì)特點(diǎn)而定，依此可分為一過(guò)性型、間歇性型、持續性型、體位性型等表現，根據這些特點(diǎn)提出如下隨訪(fǎng)建議［17］。見(jiàn)表2。

　　5.1一過(guò)性型屬于功能性蛋白尿范疇，有短暫的尿蛋白質(zhì)排泄，因從未見(jiàn)到有嚴重的后果，故不需作進(jìn)一步檢查或隨訪(fǎng)。

　　5.2間歇性型約50%的尿標本有蛋白尿。常在幾年后自行消失。如24h尿蛋白排出超過(guò)正常人，應每年隨訪(fǎng)血壓及尿液分析，直至尿蛋白消失。如數年后尿蛋白持續性出現則在定期復查時(shí)復查腎功能。

　　5.3持續性型持續性蛋白尿，根據腎穿刺活檢有多種的腎損害，預后很難一致。活組織標本檢查在光學(xué)顯微鏡下＞70%為正常或只有輕度的系膜增生，大約5%是間質(zhì)性腎炎，其余20%患者因腎小球損害明顯可能發(fā)展為終末期腎病。此型患者應每年復查血壓、尿液分析、血尿素氮和血清肌酐1～2次。對確有腎損害者可作腎活檢，但不是常規檢查。

　　5.4體位性型此型患者很少發(fā)展為進(jìn)行性腎臟病。對伴有血尿或間歇性轉持續性蛋白尿者要注意，這些患者可有輕度到中度的進(jìn)行性腎臟病損害，需要長(cháng)期的監視。

　　綜上，在區分生理性和病理性蛋白尿的同時(shí)，不應滿(mǎn)足于生理性蛋白尿或功能性蛋白尿的診斷，應該密切隨訪(fǎng)，適時(shí)行腎活檢。