專(zhuān)題筆談│蛋白尿與慢性腎臟病！

　　1蛋白尿的定義

　　蛋白尿是指尿中的蛋白含量超過(guò)正常范圍，一般是指尿蛋白定性為陽(yáng)性；24h尿蛋白定量＞150mg或每小時(shí)＞4mg/m2；≥2歲兒童尿蛋白/肌酐（PCR）＞0.2（mg/mg），＜2歲兒童比值＞0.5。正常情況下，尿中含有極微量的蛋白。白蛋白尿是指尿中白蛋白超過(guò)正常水平，而常規的試紙法檢測卻為陰性。蛋白尿是腎臟疾病的主要標記物之一，因此，精細測定臨床有意義的蛋白尿對診斷和管理腎臟疾病十分重要。

　　2慢性腎臟病（CKD）蛋白尿的測定方法

　　蛋白尿的判斷現廣泛使用點(diǎn)尿樣進(jìn)行測定，包括PCR和尿白蛋白/肌酐（ACR）。目前，許多研究和指南指出，在預測CKD的風(fēng)險上，ACR比PCR要好。但也有很多不同觀(guān)點(diǎn)，認為在預測24h尿總蛋白上PCR比ACR要好；盡管理論上ACR在技術(shù)上占優(yōu)勢，但其存在不足，例如抗原過(guò)量，檢測費用昂貴，在預測患者相關(guān)結果時(shí)并不更為有效，并且無(wú)法檢測非白蛋白尿。對糖尿病腎病，評估尿白蛋白比尿蛋白更有意義。對非糖尿病腎臟疾病和對普通人群篩查方面，尿白蛋白與尿蛋白的評估各有其作用［1］。各指南關(guān)于A(yíng)CR與PCR選擇觀(guān)點(diǎn)不同，根據現有的循證醫學(xué)證據，ACR更適用于糖尿病腎病，而PCR更適用于非糖尿病腎病。單獨檢測ACR可能遺漏尿總蛋白肌酐比（TPCR）能檢測出的明顯高水平的非白蛋白尿，而這些漏檢者往往有更高的死亡和腎臟事件風(fēng)險［2］。對于兒童來(lái)說(shuō)，大多數研究關(guān)注尿總蛋白分泌及隨機或晨尿PCR，對于尿白蛋白的應用較少，故對兒童尿總蛋白定量更有意義［3］。

　　3CKD的流行病學(xué)

　　關(guān)于CKD，成人的流行病學(xué)研究較多，國內一項CKD的流行病學(xué)調查中，CKD定義為估算的腎小球濾過(guò)率（eGFR）＜60（mL/min·1.73m2）或存在蛋白尿，該研究調查47204人，其中eGFR＜60mL/（min·1.73m2）占1.7%，有蛋白尿者占9.4%，CKD的總患病率為10.8%，由此推測中國CKD的人數為1.195億［3］。兒童相關(guān)研究偏少，2004年中華醫學(xué)會(huì )兒科學(xué)分會(huì )腎臟病學(xué)組的調查顯示，91所醫院住院患兒共診斷慢性腎衰竭（CRF）1658例［內生肌酐清除率（CCr）＜50mL/（min·1.73m2）為標準］，每年在住院的泌尿系統疾病患兒中所占比例為0.72%～1.75%，平均1.31%，呈逐漸上升趨勢，主要發(fā)病年齡在學(xué)齡兒童階段，其原發(fā)病因以后天獲得性腎小球疾病為主［4］。北美、意大利、歐洲、澳大利亞等地也做過(guò)相關(guān)研究，但多集中在腎損傷晚期或僅限于小部分人群，對比國內，國外兒童CKD發(fā)病率為（15.0～74.7）/106，主要原因為先天性腎臟及泌尿系畸形（CAKUT）和遺傳性腎病［5］。

　　4CKD與白蛋白尿

　　通常用尿白蛋白分泌率（AER）或ACR評估CKD的尿蛋白。目前研究發(fā)現，尿白蛋白可以用于監測腎損害（如高血壓腎損害、糖尿病腎損害）與心血管疾病等［6-7］。尿白蛋白正常水平在成人研究較多，而兒童研究很少。Rademacher等［8］分析了多項研究，平均AER值為2～6μg/min，隨年齡增加而上升，第95百分位AER值變化大，為4.5～28.0μg/min；＞6歲兒童ACR平均值為8～10mg/g。在原發(fā)性高血壓青少年，ACR可預測左心室體積指數；在用氫氯噻嗪與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）藥物治療1年后，ACR下降，并且ACR改變可預測左心室體積指數的改變［9-10］。肥胖兒童ACR比正常兒童高，而在肥胖兒童中，空腹血胰島素增高、糖耐量降低或高膽固醇血癥者ACR較高。對糖尿病兒童，尿微量白蛋白可作為預測糖尿病腎病的指標。一項10年的隨訪(fǎng)研究中，26%（135例）的I型糖尿病兒童有微量白蛋白尿（持續性微量白蛋白尿65例，間斷性17例，短暫性53例）；糖尿病持續時(shí)間、平均糖化血紅蛋白A1c水平在持續性微量白蛋白尿組最高［11］。因為下列原因在CKD中關(guān)注點(diǎn)由蛋白尿轉向白蛋白尿：（1）白蛋白是尿蛋白的主要組成部分，近期推薦白蛋白定量代替總蛋白定量來(lái)測定尿蛋白；（2）近年流行病學(xué)數據證明了尿白蛋白定量與腎臟及心血管病變風(fēng)險的聯(lián)系；（3）最新指南中白蛋白尿水平是慢性腎臟病分級的依據之一。

　　5蛋白尿與CKD的定義、分級

　　2012年腎臟病改善全球預后組織（KDIGO）指南將CKD定義為持續3個(gè)月以上的影響健康的腎臟結構及功能的異常，判定標準為：1個(gè)及以上的腎臟損害標記物或GFR下降。與2002年KDOQI指南相比，突出了病因及蛋白尿水平的地位，當AER≥30mg/24h或ACR≥30mg/g（3mg/mol）時(shí)即符合診斷。進(jìn)一步依據AER（＜30mg/24h，30～300mg/24h，＞300mg/24h）及ACR（＜3mg/mol，3～30mg/mol，＞30mg/mol，或＜30mg/g，30～300mg/g，＞300mg/g）將CKD分為A1、A2、A3共3級。簡(jiǎn)單分為3級是從臨床簡(jiǎn)易度出發(fā)，結合尿蛋白分級、病因與GFR可評估和預測CKD的進(jìn)展與預后，須指出，每類(lèi)中不同水平的蛋白尿危險度及預后不同，須進(jìn)一步完善定量及評估，且必須考慮到腎病水平蛋白尿的特殊性。

　　由于兒童尿白蛋白分泌受年齡、性別、種族、青春期狀態(tài)多因素的影響，迄今為止，大多數研究仍關(guān)注尿總蛋白分泌及隨機或晨尿PCR，對于尿白蛋白的研究較少，故對兒童CKD，尿總蛋白定量更方便實(shí)用，仍推薦使用總蛋白測定分級。2歲以上，A1級：PER＜150mg/24h，PCR＜15mg/mol或＜150mg/g；A2級：PER150～500mg/24h，PCR15～50mg/mol或50～500mg/g；A3級：PER＞500mg/24h，PCR＞50mg/mol或＞500mg/g。而＜6月齡至2歲兒童，PER＞4mg/（m2·h）或＞150mg/（m2·d）為CKD參考標準。

　　6蛋白尿與CKD進(jìn)展及預后

　　蛋白尿通過(guò)足細胞骨架重塑、激活內吞受體途徑、活化補體、激活腎素血管緊張素系統（RAS）、上調趨化因子和誘導細胞凋亡等作用機制加速CKD的進(jìn)展。研究發(fā)現，腎小球毛細血管壓力的增高可直接損傷腎小球細胞［12］，也可以通過(guò)抑制nephrin表達導致血管緊張素Ⅱ生成過(guò)多，損傷腎小球濾過(guò)屏障［13］，造成蛋白漏出增多，腎小球及腎小管“蛋白過(guò)載”。而足細胞暴露于過(guò)載的蛋白中，TGF-β表達增加，促進(jìn)系膜細胞向肌成纖維細胞分化，加速腎小球硬化［14］；腎小管“蛋白過(guò)載”引起小管細胞釋放細胞因子、趨化因子、生長(cháng)因子、血管活性分子，造成間質(zhì)炎癥細胞、細胞外基質(zhì)膠原、纖維連接蛋白等異常累積，最終導致間質(zhì)纖維化［15-16］。另外，腎小球濾過(guò)功能的損傷促使補體因子進(jìn)入Bowman囊和小管腔，小管細胞自身也能合成補體因子，這些因子可引起細胞毒性、促炎性反應、致纖維化作用［14］。總之，濾過(guò)屏障的受損和血漿蛋白的漏出是慢性腎臟病產(chǎn)生蛋白尿的原因，漏出的血漿蛋白可造成腎小管間質(zhì)纖維化，在腎小球沉積可加速腎小球硬化。

　　與成人不同，關(guān)于兒童CKD進(jìn)展與預后危險因素的研究較少。早期Wingen等［17］通過(guò)一項前瞻性的多中心隨機研究，觀(guān)察2～18歲CRF兒童低蛋白攝入與疾病進(jìn)展的關(guān)系，證實(shí)基線(xiàn)水平蛋白尿是肌酐清除率變化的最重要的獨立預測因素。有學(xué)者通過(guò)研究非腎小球源性腎功能衰竭的肌酐清除率和腎生存率，證實(shí)基礎PCR更低的兒童遠期肌酐清除率下降越慢，5年內的腎生存率越高［18］。Wong等［19］通過(guò)CKD研究橫斷面數據，證實(shí)在去除了年齡、種族、基礎代謝率、病因、RAS拮抗劑應用等因素后，CKD患兒尿PCR每增高14%，GFR平均下降10%。在另一項研究中，研究者發(fā)現，非腎小球源性及腎小球源性CKD患兒，如果PCR＞2（腎病水平蛋白尿），進(jìn)展到腎臟終末事件（50%下降或腎臟替代治療）的時(shí)間更短［20］。

　　蛋白尿與CKD病程中心血管事件的發(fā)生有密切關(guān)系，蛋白尿不僅是CKD進(jìn)展的影響因素，而且是心血管并發(fā)癥出現的獨立危險因素［7，21］。Irie等［22］的一項成人患者10年的前瞻性研究發(fā)現，有蛋白尿合并高肌酐或GFR下降的患者，心血管疾病（CVD）的死亡風(fēng)險明顯增加；Nagata等［6］通過(guò)分

　　析39405例入組者的尿蛋白、GFR與心血管病事件，證實(shí)尿蛋白能增加心血管病死亡風(fēng)險，且同時(shí)有蛋白尿與GFR＜45mL/（min·1.73m2）者，比單獨有蛋白尿或GFR下降，心血管死亡事件風(fēng)險高4.5倍。

　　指南推薦應用CAG（病因、尿白蛋白、腎小球濾過(guò)率）來(lái)預測CKD預后。在腎移植病例中，不同的研究都證實(shí)了任何時(shí)間、任何水平的蛋白尿都與移植物的不良存活有關(guān)：Roodnat等［23］在一項722例的研究中發(fā)現，移植后1年，＞0.2g/L的蛋白尿與移植物的不良存活有關(guān)；有學(xué)者也發(fā)現移植后1年，＞0.5g/d的蛋白尿與移植物的不良存活相關(guān)，且蛋白尿水平越高，不良存活風(fēng)險越高。其他的相關(guān)研究也有類(lèi)似發(fā)現［24-26］。在IgA腎病研究中，有研究發(fā)現，少量的蛋白尿［＜0.5g/（d·1.73m2）］預后較好，385例IgA腎病患者中，106例少量蛋白尿，隨訪(fǎng)15年無(wú)一例進(jìn)展到CKDⅢ期及以上［27］；而Kamei等［28］發(fā)現，隨訪(fǎng)期蛋白尿水平與預后有密切關(guān)系，但即使嚴重的蛋白尿，沒(méi)有低蛋白血癥，在許多年內也不會(huì )進(jìn)展為終末期腎臟病（ESRD），同樣中量及少量蛋白尿患者預后較好。

　　7蛋白尿與CKD的治療

　　CKD早期無(wú)特異性治療，目前阻止CKD進(jìn)展主要研究集中在降低尿蛋白及其相關(guān)血壓控制。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）被證明是最有效的治療方法。在早期雷米普利在腎臟病中的功效（theramiprilefficacyinnephropathy）研究中，ACEI類(lèi)藥物雷米普利與安慰劑相比，將非糖尿病腎病患者的GFR下降及進(jìn)展到終末期腎病（ESRD）的比率減少了一半，并且顯著(zhù)地降低了患者的尿蛋白水平［38］，需注意的是，ACEI類(lèi)藥物的腎臟保護作用是時(shí)間依賴(lài)的，至少在持續用藥5年后，GFR的下降比率逐漸改善至每年1mL/（min·1.73m2）。雷米普利腎病治療研究的分析顯示，ACEI治療應被應用于所有蛋白尿相關(guān)的慢性腎病，不論腎功能水平如何。進(jìn)一步的研究發(fā)現，早期應用［GFR＞50mL/（min·1.73m2）］能最大限度地保護腎臟，并且在GFR10～30mL/（min·1.73m2）時(shí)，腎臟保護作用仍存在，即使GFR接近需要腎臟替代水平，也不需停藥。但Kent等［29］發(fā)現，ACEI治療對尿蛋白＜500mg/d的患者無(wú)益，Ruggenenti等［30］的研究也有類(lèi)似發(fā)現。

　　越來(lái)越多的研究關(guān)注ACEI與ARBs聯(lián)合用藥。ACEI與ARBs聯(lián)合用藥能更有效地抑制RAS，聯(lián)合應用比單一應用能更有效地降低尿蛋白［31］。早期多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)ACEI與ARBs聯(lián)用能更好地降低尿蛋白，阻止甚至逆轉腎小球硬化、腎小管纖維化、血管損傷。一項24例非糖尿病CKD患者的隨機交叉研究發(fā)現，足量的貝那普利、纈沙坦單用與半量的兩藥聯(lián)用，聯(lián)用的降蛋白作用更強，且在6年的隨訪(fǎng)中，聯(lián)合用藥患者的GFR下降明顯減慢。最近他汀類(lèi)通過(guò)雙重阻斷腎素-血管緊張素系統治療慢性蛋白尿腎病試驗顯示，在186例慢性蛋白尿相關(guān)腎病患者中，聯(lián)合應用貝那普利與纈沙坦比單用貝那普利能更大程度地降低尿蛋白，并且能降低遠期CVD的風(fēng)險［32］。而關(guān)于聯(lián)合用藥的益處與安全性的平衡亦值得關(guān)注。替米沙坦單用與聯(lián)合雷米普利全球終點(diǎn)試驗研究分析了25620例動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病患者，發(fā)現聯(lián)合用藥引起了更多的終末事件：如透析、腎移植、血肌酐升高、死亡。而退伍軍人糖尿病相關(guān)腎病研究對比了單用ARBs和聯(lián)合用藥，此研究卻因為聯(lián)合用藥導致的急性腎損傷、高鉀血癥高發(fā)生率而終止［33］。聯(lián)合用藥的最大影響是相關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)變化。最近Palmer等［34］的一項Meta分析指出，不論單用或聯(lián)合使用ACEI與ARBs，都是最有效的防止CKD進(jìn)展至ESRD的方法，但是必須平衡潛在的高血鉀與急性腎功能損傷風(fēng)險。

　　8結語(yǔ)

　　兒童CKD的發(fā)生率逐年增高，關(guān)于CKD的研究也越來(lái)越多，對于CKD患兒來(lái)說(shuō)，應盡可能明確診斷，評估病情，提早干預，延緩進(jìn)展，減輕個(gè)人及社會(huì )的負擔。尿蛋白是慢性CKD的獨立危險因素及預測指標，可加劇CKD的進(jìn)展，引起心血管等事件發(fā)生。ACEI及ARBs類(lèi)藥物通過(guò)對尿蛋白的影響可有效減緩CKD的進(jìn)展，減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。未來(lái)關(guān)于CKD與蛋白尿的研究重點(diǎn)將聚焦在更深入的CKD發(fā)生、發(fā)展機制及腎損傷的減緩和恢復方面。