Turner綜合征內分泌異常研究進(jìn)展！

　　Turner綜合征（TS）又稱(chēng)先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，1938年首次報道，活產(chǎn)女?huà)氚l(fā)病率約1：2500～4000。TS是最常見(jiàn)的女性染色體畸變疾病，也是人類(lèi)唯一能生存的單體綜合征。TS核型分布包括染色體數目異常、結構異常或嵌合體，特征性的臨床表現為身材矮小以及性腺發(fā)育不良。此外，TS還伴發(fā)一系列的內分泌異常如甲狀腺疾病、生長(cháng)發(fā)育障礙及糖脂代謝異常等。流行病學(xué)研究表明，TS患者合并內分泌異常的相對風(fēng)險增加4.9倍。

　　一、TS與甲狀腺異常

　　TS常合并橋本甲狀腺炎，發(fā)病率約13.3%～55%，合并甲狀腺功能減退癥（以下簡(jiǎn)稱(chēng)甲減）風(fēng)險增加5.8倍。在對107例TS患者分析中發(fā)現，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性率可達48%，而正常人群僅13%。另有報道，甲狀腺功能異常與核型之間有一定關(guān)系，在X染色體長(cháng)臂存在等位染色體時(shí)，30%患者最終發(fā)展為甲狀腺功能減退。部分研究認為，甲狀腺抗體是否陽(yáng)性與核型無(wú)關(guān)，與一級親屬的甲狀腺疾病家族史有一定相關(guān)性，同時(shí)隨著(zhù)年齡增加發(fā)病率亦不斷增加。

　　有研究認為，8歲以前的TS患兒不出現甲狀腺自身抗體（TAA），如TPOAb、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和（或）甲減，而在對82例TS患兒的隨訪(fǎng)中觀(guān)察到，大約24%的橋本甲狀腺炎患兒10歲時(shí)出現甲減，2.5%的合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥（以下簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）。新近研究發(fā)現，5歲以下患兒TAA均陰性，而5～10歲患兒TAA陽(yáng)性比例可達31.3%，15歲及15歲以上患兒則分別為48.1%和50.0%。此外，在21例TAA陽(yáng)性患兒中，甲減占7例，甲亢占3例，而TAA陰性患兒無(wú)一例出現甲狀腺功能異常，提示TAA陽(yáng)性患兒甲狀腺功能異常的發(fā)生率明顯升高。另有研究表明，大部分TS在成年后可發(fā)展為甲減。因此，TAA陽(yáng)性患兒的長(cháng)期隨訪(fǎng)更為重要。

　　TS引起包括TAA陽(yáng)性在內的自身免疫性抗體原因不明，其可能的機制：①染色體的非整倍性誘發(fā)甲狀腺異常；②X染色體上可能包含了大量免疫相關(guān)性基因，當X染色體單倍劑量不足時(shí)自身免疫性疾病的風(fēng)險增加。早期發(fā)現甲狀腺功能異常對患者甲狀腺疾病本身及心血管事件發(fā)生的預防都有積極的作用，甲減未經(jīng)治療或者治療不充分時(shí)，可能引起冠狀動(dòng)脈疾病、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B水平的增高，亦可解釋TS患者心血管疾病發(fā)生率增高的原因。

　　二、TS與糖、脂代謝異常

　　TS患者合并1型糖尿病（T1DM）風(fēng)險可增加11.6倍，其機制可能與X染色體短臂缺失有關(guān)。研究發(fā)現，在260例T1DM患者[平均年齡（20.8±9.8）歲]中合并TS者達3.5%。流行病學(xué)調查則表明，成人TS患者中GAD65抗體陽(yáng)性率達4%，遠高于普通人群的1.1%。而在對594例成人TS患者長(cháng)達10年的隨訪(fǎng)結果表明，GAD65陽(yáng)性者最終均發(fā)展為T(mén)1DM。

　　TS患者的2型糖尿病（T2DM）發(fā)病率約為普通人群的4.4倍。一項研究在224例成人TS患者中發(fā)現T1DM1例，而T2DM高達56例。在X染色體長(cháng)臂缺失患者中，T2DM的發(fā)生率最低為9%，接近一般人群，而在短臂缺失患者中，T2DM發(fā)生率為23%，比單體型高18%，而在長(cháng)臂等臂患者中，比例達到35%，因此可推測X染色體的短臂缺失與T2DM發(fā)生有關(guān)，而雙倍的長(cháng)臂使T2DM發(fā)生率更高。采用正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)檢測平均年齡（10±0.8）歲的非糖尿病TS患兒的胰島素敏感性，結果顯示TS患兒存在明顯的胰島素抵抗，部分患兒胰島分泌功能受損。此外，TS患者由于雌激素缺乏，可能通過(guò)內皮功能障礙、胰島素產(chǎn)生減少、脂代謝異常、中心性肥胖、早期動(dòng)脈硬化等方面影響糖代謝。因此，在TS患兒隨訪(fǎng)過(guò)程中應了解有無(wú)糖尿病癥狀并每年篩查空腹血糖，必要時(shí)行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）。尤其應密切關(guān)注X染色體短臂缺失的TS患兒血糖及胰島素變化，早期發(fā)現并及時(shí)干預。TS患兒合并糖尿病通常起病較緩和，控制體質(zhì)量和口服藥治療有效。糖尿病的診斷和治療與非TS的糖尿病人群相同。

　　對于TS患兒脂代謝異常還存在爭議。盡管有研究認為，TS患兒的膽固醇（TC）和三酰甘油（TG）水平與對照組無(wú)差別，且高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）水平稍高，但多數研究認為，TS患兒由于身體成分改變，在引起胰島素抵抗的同時(shí)，常伴低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、TG升高及HDL-c降低。TS患者與其年齡及體質(zhì)指數（BMI）相匹配的正常核型但卵巢衰竭女性比較，TS患者LDL及TG升高，表明X染色體的缺失與脂代謝異常相關(guān)。

　　三、TS與生長(cháng)

　　TS患兒線(xiàn)性生長(cháng)大多出現遲緩，身高、坐高、臂長(cháng)較同年齡女性約低3～4個(gè)標準差，而B(niǎo)MI、腰臀比、脂肪量在成年TS患者卻比同年齡女性高。

　　TS患者的成人身高較同種族女性平均低20cm左右，可能與生長(cháng)激素-胰島素樣生長(cháng)因子1（GH-IGF1）軸有關(guān)。已有研究發(fā)現，TS患兒GH脈沖減少，同時(shí)晝夜節律不規則，而4～9歲的TS患兒IGF-1水平一般處于正常水平，但11～16歲患兒由于缺乏青春期突增，IGF-1水平較同年齡女孩偏低。也有研究表明，TS患兒在整個(gè)兒童期IGF-1都偏低，特別是游離IGF-1較同年齡女孩明顯降低。TS患者GH-IGF-IGFBP軸中IGFBP-1，IGFBP-2（IGFBP，即胰島素樣生長(cháng)因子結合蛋白）等多個(gè)因子水平降低，且IGF-1水平正常但生物活性下降，TS患者從胎兒期到兒童期都存在生長(cháng)障礙可能與此有關(guān)。

　　研究表明，TS患兒尤其是肥胖者多數存在GH分泌異常，但與其身高并無(wú)相關(guān)性。這可能是由于TS患兒位于X染色體擬常染色體區域的矮小同源盒（SHOX）基因存在異常，以致TS患兒出現包括身材矮小、肘外翻、掌骨短、高腭弓及短頸等多種骨骼發(fā)育異常。進(jìn)一步研究發(fā)現，SHOX基因單倍劑量不足的患兒出現包括身材矮小在內的各種骨骼改變，雌激素替代治療可改善這一系列癥狀；而SHOX基因表達過(guò)量的患兒通常身材較高，性腺抑制療法有效，提示該基因表達過(guò)量可阻遏四肢骨骼生長(cháng)板融合，從而影響TS患兒的骨骼發(fā)育。此外，該基因缺陷者無(wú)論是否合并GH缺乏，均對GH治療敏感。

　　美國自1996年起批準重組人生長(cháng)激素（rhGH）用于治療TS，至今部分國家已將rhGH列為常規治療而無(wú)需行GH激發(fā)試驗。隨訪(fǎng)rhGH治療TS患兒至成年，結果顯示治療組較對照組平均身高增加7.2cm。

　　雌激素的應用可能促進(jìn)骨骺閉合而進(jìn)一步影響成年身高。然而，發(fā)表在新英格蘭醫學(xué)雜志的一項隨機雙盲對照研究表明，TS患兒采用rhGH聯(lián)合小劑量雌二醇治療，其成年身高較單純r(jià)hGH組增加2.1cm，而較未治療組增加7.1cm，這可能與雌激素和GH存在協(xié)同作用有關(guān)。目前對于雌激素用于促生長(cháng)治療的劑量及應用時(shí)機尚無(wú)共識。

　　綜上所述，TS合并TAA陽(yáng)性者隨著(zhù)年齡的增加可發(fā)展為以甲減為主的甲狀腺功能異常，由于TS患兒多合并肥胖，易出現糖脂代謝紊亂等一系列內分泌異常。長(cháng)期隨訪(fǎng)甲狀腺及糖尿病自身免疫性抗體，定期檢測甲狀腺功能、血糖及胰島素等指標，可幫助了解TS患兒的內分泌功能和狀態(tài)，有利于其生長(cháng)發(fā)育和合并癥的及早干預治療，從而改善患兒的生活質(zhì)量。