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丙肝的發(fā)病原因和發(fā)病機制

2018-08-09 來(lái)源:丙肝咨詢(xún)交流群  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應,提示TH細胞能協(xié)助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞。

 發(fā)病原因

 
HCV是經(jīng)血源性傳播的一類(lèi)肝炎病毒,1989年美國的Chiron公司應用分子克隆技術(shù)率先將(HCV)cDNA克隆成功,HCV是用分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現的第一個(gè)人類(lèi)病毒,HCV屬披膜病毒科,其生物性狀,基因結構與黃病毒,瘟病毒近似,目前已確認HCV為含有脂質(zhì)外殼的球形顆粒,直徑30~60nm,HCV基因組是一長(cháng)的正鏈,單股RNA,長(cháng)約9.5Kb,HCV基因組有一大的編碼3010或3011個(gè)氨基酸的多元蛋白的開(kāi)放閱讀框架(ORF),編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結構:含結構蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結構蛋白(NS1-NS5)。
 
HCV是RNA病毒,較易變異,不同地區的分離株只有68.1%~91.8%的核苷酸相同,根據HCV的基因序列差異可分成不同的基因型,目前HCV基因分型尚無(wú)統一標準,統一方法,Okamoto將HCV分為1,2,3,4,5,6,六個(gè)基因型,按其分型,大部分北美,歐洲HCV株屬Ⅰ型,日本主要為Ⅱ型,亦有Ⅲ型及Ⅳ型,我國據王宇報道,北方城市以Ⅱ,Ⅲ型為主,南方城市則90%以上為Ⅱ型。
 
發(fā)病機制
 
1.HCV感染的直接致病作用
 
許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴重程度與其病毒血癥有關(guān),慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴重程度與肝細胞內HCVRNA水平的相關(guān)性比其與血清HCVRNA水平的相關(guān)性更強,使用干擾素治療后,隨血清中HCVRNA含量的減少,其血清中ALT水平也逐漸下降,以上結果提示HCV可能存在直接致病作用,然而,免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達與肝病炎癥活動(dòng)有關(guān),Groff等研究發(fā)現,肝細胞HCV抗原的存在并不表示肝細胞內一定存在,HCV顆粒,肝病炎癥活動(dòng)不一定與肝細胞HCV抗原表達有關(guān),而肝組織炎癥與肝細胞內HCV病毒顆粒的存在相關(guān),也說(shuō)明HCV具有直接細胞致病作用,HCV的直接致病作用推測可能與HCV在肝細胞內復制,引起肝細胞結構和功能改變,或干擾肝細胞內蛋白合成造成肝細胞變性和壞死有關(guān),HCV無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)的存在,似乎暗示HCV無(wú)直接致病作用,但最近報告絕大多數ALT持續正常的“慢性HCV攜帶者”肝組織存在不同程度的病變和炎癥,其肝組織炎癥損傷程度與HCV復制水平有關(guān),說(shuō)明無(wú)癥狀攜帶狀態(tài)較少見(jiàn),并進(jìn)一步支持HCV具有直接致病作用。
 
2.細胞介導的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因
 
丙型肝炎肝組織病理學(xué)的重要特征之一是匯管區淋巴細胞集聚,有時(shí)可形成淋巴濾泡,對比研究認為較乙型肝炎明顯,淋巴細胞浸潤無(wú)疑與免疫反應有關(guān),一些學(xué)者證明慢性丙型肝炎中浸潤的淋巴細胞主要是CD8+胞,其中許多有活動(dòng)性表位(epitope),顯示為激活狀態(tài),電鏡下觀(guān)察到淋巴細胞與肝細胞密切接觸,提示它對肝細胞的毒性損傷,Mondelli等體外試驗證實(shí)慢性非甲非乙型肝炎的細胞毒性T細胞對自體肝細胞的毒性增高,在慢性丙型肝炎,細胞毒作用主要由T細胞所致,相反,在自身免疫性肝炎患者,免疫效應細胞僅限于非T淋巴細胞,慢性HBV感染中,非T和T淋巴細胞都參與肝細胞損傷作用,HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細胞,提示CD56+細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中也起重要作用,慢性丙型肝炎患者肝內T細胞能識別HCV的C蛋白,E1和E2/NS1蛋白的多個(gè)抗原決定簇,這種識別受HLA-I類(lèi)限制,也說(shuō)明Tc細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中起一定作用,另有研究表明,絕大多數慢性HCV感染者外周血和肝組織內受HLA-Ⅱ類(lèi)分子限制的CD4+細胞(TH-1細胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇,CD4+細胞對HCV核心抗原的反應與肝臟炎癥活動(dòng)有關(guān),TH-1細胞在慢性丙型肝炎中起關(guān)鍵作用,HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應,提示TH細胞能協(xié)助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞。
 
HCVRNA的E1,E2/NS為高變區,在體內很容易發(fā)生變異,并可導致HCV感染者肝細胞膜的靶抗原(E1,E2/NS蛋白)決定簇的改變,Tc細胞就會(huì )再次識別新出現的抗原決定簇,并攻擊破壞肝細胞,這就是HCVRNA變異率越高,其肝組織炎癥越嚴重的原因,也說(shuō)明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起重要作用。
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