丙肝治療發(fā)展史！

2018-08-09 來(lái)源：丙肝咨詢(xún)交流群標簽：掌上醫生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護膚

摘要：丙型肝炎作為隱形殺手，診斷率低，治愈率低，疾病進(jìn)展相關(guān)HCC等并發(fā)癥逐年增加，給社會(huì )帶來(lái)巨大的經(jīng)濟負擔，嚴重危害著(zhù)人類(lèi)的生活健康。

丙型肝炎治療歷程！

急性HCV感染后55%~85%出現慢性化，20年內約5%~15%的慢性丙型肝炎（CHC）患者會(huì )出現不同程度的肝硬化乃至HCC。丙型肝炎作為隱形殺手，診斷率低，治愈率低，疾病進(jìn)展相關(guān)HCC等并發(fā)癥逐年增加，給社會(huì )帶來(lái)巨大的經(jīng)濟負擔，嚴重危害著(zhù)人類(lèi)的生活健康。

01治療歷程

早在1957年科學(xué)家發(fā)現一種能“干擾”病毒復制的天然物質(zhì)，將其命名為IFN。而1989年首次將IFN應用于臨床治療丙型肝炎。從最初的短效IFN治療24周，逐漸優(yōu)化藥物劑量及療程，丙型肝炎治愈率逐漸增加但仍不足20%。自1998年以來(lái)有科學(xué)家發(fā)現IFN聯(lián)合利巴韋林（RBV）可以顯著(zhù)提高丙型肝炎的治愈率，隨著(zhù)藥物的研發(fā)和臨床研究的開(kāi)展，PEG-IFN聯(lián)合RBV逐漸發(fā)展為CHC的標準治療方案，依據病毒基因型及人體IL-B基因型不同而制訂的個(gè)體化治療方案，使得CHC治愈率達到60%以上，在我國部分地區甚至超過(guò)80%。

02面臨的挑戰

在我國，超過(guò)80%的患者IL-28B基因型為CC純合子優(yōu)勢基因，標準的PR治療取得了巨大的成功。由于藥物不良反應、患者心理因素、經(jīng)濟因素、基礎疾病等因素存在，仍有一部分患者無(wú)法或者不能完成PR治療。丙型肝炎的治療也面臨巨大的挑戰。一方面IFN治療后有一部分患者出現無(wú)應答或者復發(fā)，而且對于此類(lèi)患者PR再治療的應答率明顯下降；另一方面丙型肝炎起病隱匿，相當一部分患者發(fā)現時(shí)已存在肝硬化甚至HCC，PR治療的耐受性下降，不良反應發(fā)生率增高。因此，盡管PR治療能夠使得一大部分患者解除HCV的困擾，但仍有一部分患者失去治療時(shí)機，最終死于丙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥。如何治療這類(lèi)患者是PR時(shí)代面臨最嚴峻的難點(diǎn)和挑戰。

03DAA治療下的丙型肝炎

DAA以其高應答治愈率、全基因型覆蓋率、治療療程短、適用人群廣及不良反應少等優(yōu)點(diǎn)迅速被廣大醫生和患者接受。各大指南紛紛作出修改更新，DAA治療相關(guān)的科研探索也陸續展開(kāi)。DAA藥物主要抑制病毒生命周期里的幾種重要病毒蛋白（NS3/4A、NS5A、NS5BRNA以及NS4B和NS3解旋酶蛋白）而發(fā)揮作用，其中最重要的是特異性抑制劑NS3/4A、NS5A及NS5BRNA這3個(gè)病毒蛋白。從初期的DAA聯(lián)合IFN或（和）RBV，到目前的全口服制劑，DAA研發(fā)迅速，丙型肝炎的治愈率超過(guò)90%，甚至部分研究達到100%。

在啟用DAA治療前，應該考慮到潛在的藥物相互作用。藥物相互作用主要來(lái)自于藥物代謝酶和藥物轉運蛋白。藥物代謝酶細胞色素P450超家族（CYP）尤是CYP3A4，是引起藥物相互作用發(fā)生的重要因素。在用藥檢測上，DAA治療方案對HCVRNA檢測試劑靈敏度有較高要求，過(guò)早停藥因假陰性易造成復發(fā)風(fēng)險，需要規范的聯(lián)合用藥及隨訪(fǎng)監測。同時(shí)，由于DAA應用時(shí)間尚短，缺少停藥后長(cháng)期隨訪(fǎng)數據，DAA治療后丙型肝炎患者長(cháng)期SVR、遠期肝纖維化改善情況，失代償期及存在合并癥的CHC患者應用DAA的安全性和有效性如何，仍是需要關(guān)注和進(jìn)一步研究的熱點(diǎn)。

04治愈CHC存在的矛盾

臨床上因丙型肝炎復發(fā)、丙型肝炎相關(guān)終末期肝病及并發(fā)癥再次入院者時(shí)有發(fā)生，他們最終也會(huì )因肝硬化相關(guān)并發(fā)癥如食管靜脈曲張出血、肝性腦病及肝細胞癌等死亡。因此，我國2015年丙型肝炎防治指南推薦對于肝硬化患者，無(wú)論抗病毒治療是否獲得SVR，均應該每6個(gè)月復查1次腹部超聲和AFP，每年復查1次胃鏡，觀(guān)察食管胃底靜脈曲張情況。

國外也有大量研究證實(shí)丙型肝炎獲得SVR后檢測的重要性。意大利波羅尼亞大學(xué)醫學(xué)和外科學(xué)系肝炎研究中心的研究人員開(kāi)展的一項研究認為DAA用于丙型肝炎肝硬化患者，HCV感染的治愈并沒(méi)有減少HCC的發(fā)生率，且既往有HCC病史的患者仍存在較高的復發(fā)風(fēng)險。來(lái)自伊拉斯謨大學(xué)醫學(xué)中心的研究人員使用了既往報道的西方隊列研究中獲得SVR的慢性HCV感染伴有橋接纖維化或肝硬化患者的數據，對個(gè)人的生存分析數據進(jìn)行匯總發(fā)現伴有晚期肝纖維化、獲得SVR的慢性HCV感染者仍然存在HCC以及肝硬化相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險。該類(lèi)群體每年發(fā)生HCC和臨床疾病進(jìn)展的風(fēng)險分別約為1%和2%。

因此，應警惕的是盡管在DAA的應用下丙型肝炎尤其是丙型肝炎肝硬化患者可以達到清除病毒獲得SVR，但這些患者仍會(huì )出現丙型肝炎相關(guān)不良事件的可能，尤其是治療時(shí)已經(jīng)出現肝硬化的患者。但是，仍需要明確的是進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償的發(fā)生，可降低HCC、食管胃底靜脈曲張出血等并發(fā)癥的出現，但無(wú)法避免其發(fā)生。

05消滅丙型肝炎是臨床目標

世界衛生組織提出了2030年全球消除丙型肝炎的目標（2015年草案，2016年頒布），這樣的目標和政策離不開(kāi)DAA的研究和發(fā)展。由于DAA尚未在我國上市，目前關(guān)于DAA治療丙型肝炎的數據絕大多數都來(lái)自于國外的研究，國內研究極少。

總之，丙型肝炎仍是全球范圍內威脅人類(lèi)健康的重大疾病之一，從過(guò)去發(fā)現病毒、嘗試治療，到現在的規范診療、個(gè)體化治療，再者期待消滅丙型肝炎。