導讀

 

東亞是近視發(fā)生率最高的地區(qū)，高中生近視率已達到80~90%，而60年前，這個數(shù)據(jù)僅僅是10~30%，近視已儼然成為威脅我國國防安全的“國病”。兒童近視預防控制理所當然地成為了今天視光學的研究熱點，其中藥物控制近視正離我們越來越近。而近視控制藥物的新星正是——阿托品。

 

阿托品近視控制的研究匯總

 

先匯總一下近年來比較有名的幾篇有關阿托品近視控制的臨床隨機對照研究：

 

KendrickCoShihetal,UseofAtropineforPreventionofChildhoodMyopiaProgressioninClinicalPractice,Eye&ContactLens2016;42:16–23

 

可以看到，僅點生理鹽水（normalsaline）的兒童，每年近視近視進展0.91D；戴框架眼鏡（singlevisionspectacle）的兒童每年近視近視進展0.93D。而使用不同濃度阿托品的兒童近視進展則明顯變慢了，而且使用的阿托品濃度越高，近視進展越慢。阿托品的劑量反應關系為：近視進展率=-0.728+1.28log(阿托品濃度+1)，（SongYY，WangH，WangBS，etal．Atropineinamelioratingtheprogressionofmyopiainchildrenwithmildtomoderatemyopia:ameta-analysisofcontrolledclinicaltrials［J］．JOculPharmacolTher，2011，27(4):361-368．）

 

最著名的《阿托品控制近視的5年臨床研究》（Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentOfMyopia，簡稱ATOM）。目前做了2期的研究（分別為ATOM1和ATOM2）已經證實了阿托品的近視控制作用，目前的關注點在于使用阿托品的副作用和“反彈”問題。在ATOM1的研究中（研究了濃度為1%、0.5%和0.1%的阿托品），阿托品的濃度越高，近視控制作用越好，但是停藥后，濃度越高的近視進展也越快——"反彈"。然而，0.01%濃度的阿托品反彈現(xiàn)象則不明顯。

 

此外，阿托品還有畏光、視近不清、過敏性結膜炎、過敏性皮膚炎、面紅、發(fā)熱等副作用。濃度越高，這些副作用越明顯。

 

Chia在今年（2016）剛發(fā)表的《Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia2：MyopiaControlwithAtropine0.01%Eyedrops》（即ATOM2）對阿托品的臨床使用做了總結如下：

 

ChiaA,LuQS,TanD.Five-yearclinicaltrialonatropineforthetreatmentofmyopia2:myopiacontrolwithatropine0.01%eyedrops.Ophthalmology2016;123:391–9.

 

為方便大家閱讀，我翻譯為下圖

 

前2年，1.0%、0.5%、0.1%和0.01%濃度的阿托品的分別延緩近視的發(fā)展程度是80%、75%、70%和60%。

 

2年后停止用藥，停藥后，濃度越高的近視反彈、近視發(fā)展越快（表現(xiàn)為近視發(fā)展的斜率比未用藥組還大）。然而，0.01%濃度的阿托品的近視反彈現(xiàn)象則不明顯。

 

在停藥的1年中，0.5%、0.1%和0.01%的阿托品組中，分別有68%、59%、24%的人近視進展超過了0.5D，讓這些人再用0.01%阿托品繼續(xù)治療。

 

用0.01%阿托品的，5年近視進展不超過1.4D。

 

未用藥的對照組，在2.5年時近視進展就1.4D了。

 

使用阿托品的安全性——副作用

 

“瞳孔散大作用”

 

在臨床治療過程中，阿托品會造成瞳孔散大及調節(jié)麻痹，產生畏光和近視模糊的副作用。

 

在ATOM2中0.01%阿托品對于調節(jié)和瞳孔的改變相對于其他濃度的改變是非常小的（僅有不到10%的患者，日間需要太陽鏡或變色鏡片），對于近視力也幾乎沒有影響。在停藥時，與0.01%組的瞳孔大小相比，0.1%組和0.5%組更大。停藥12個月后各組瞳孔大小無差異，但比篩查時的瞳孔大小都略小(P＜0.001)。

 

“過敏問題”

 

ATOM1中顯示僅有小部分兒童和青少年發(fā)生過敏性結膜炎、過敏性瞼緣炎等問題，其中使用高濃度阿托品患病人數(shù)較多，低濃度阿托品則不會發(fā)生過敏性疾?。–hiaA，ChuaWH，CheungYB，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:safetyandefficacyof0.5%，0.1%，and0.01%doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2)［J］．Ophthalmology，2012，119(2):347-354．）。——證明低濃度阿托品相對更安全。

 

“睫狀肌麻痹、畏光、視近模糊問題”

 

不同濃度阿托品停藥后均能恢復，但低濃度阿托品恢復速度更快、更完全。1%阿托品需要6個月，0.5%和0.1%的阿托品也需要幾個月的時間，而0.01%阿托品恢復速度最快（TongL，HuangXL，KohAL，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:effectonmyopiaprogressionaftercessationofatropine［J］．Ophthalmology，2009，116(3):572-579；ChiaA，ChuaWH，WenL，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:changesafterstoppingatropine0.01%，0.1%and0.5%［J］．AmJOphthalmol，2014，157(2):451-457．）

 

“阿托品對調節(jié)的影響”

 

在停藥12個月后，0.5%組調節(jié)幅度(13.24±2.72)D小于0.1%組(14.45±2.60)D和0.01%組(14.04±2.90)D。(ChiaA，ChuaWH，CheungYB，etal．Atropineforthetreatmentofchildhoodmyopia:safetyandefficacyof0.5%，0.1%，and0.01%doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2)［J］．Ophthalmology，2012，119(2):347-354．）

 

會導致老花眼的較早出現(xiàn)嗎？還有待研究。

 

“接觸性結膜炎？”

 

文獻中未提到。但我猜想，如滴眼液中含有防腐或其他雜質，長期使用可能容易并發(fā)接觸鏡結膜炎（甚至藥物本身長期使用也會引起）。

 

阿托品為什么能控制近視進展？

 

首先，阿托品對近視的控制，并非是通過麻痹睫狀肌，麻痹調節(jié)作用的。（使用低濃度阿托品時，調節(jié)沒有被麻痹，瞳孔沒有散大時，仍然有近視控制作用。）

 

其實，阿托品為什么能控制近視，目前還沒有明確，推測是通過M4受體直接作用于視網膜、鞏膜來減緩眼軸增長的，與散瞳麻痹睫狀肌無關。目前還沒有找到僅僅對M4受體有效的藥物，所以阿托品的擴瞳、睫狀肌麻痹作用其實是我們不希望出現(xiàn)的副作用。托吡卡胺（雙星明）、復方托吡卡胺（美多麗）等大家耳熟能詳?shù)慕逘罴÷楸詣┦菦]有相應的M4受體作用，所以沒有近視控制效果。

 

Duncan(DuncanG，CollisonDJ．Ｒoleofthenon-neuronalcholinergicsystemintheeye:areview［J］．LifeSci，2003，72(18-19):2013-2019．)認為阿托品是通過調節(jié)鞏膜上內源性bFGF的表達，引起膠原交聯(lián)增加，從而抑制近視的形成。Arumugam和McBrien認為是通過M4受體介導的機制防止近視進展，而其介導的位置最有可能位于視網膜。(ArumugamB，McBrienNA．Muscarinicantagonistcontrolofmyopia:evidenceforM4andM1receptorbasedpathwaysintheinhibitionofexperimentallyinducedaxialmyopiainthetreeshrew［J］．InvestOphthalmolVisSci，2012，53(9):5827-5837;McBrienNA，ArumugamB，GentleA，etal．TheM4muscarinicantagonistMT-3inhibitsmyopiainchick:evidenceforsiteofaction［J］．OphthalmicPhysiolOpt，2011，31(5):529-539．)

 

阿托品對各類人種的作用都一樣嗎？

 

阿托品對深色虹膜患者的作用較淺色虹膜患者的作用弱。也就是說，對于亞洲兒童（黃種人）來說（其虹膜色素較深）0.01%的阿托品是合適的；但對于白種人兒童（其虹膜色素較淺）來說，這個濃度會否作用太強了呢？——還需要進一步研究。

 

阿托品對成人有效嗎？

 

理論上不會對成人有作用，還有待進一步研究。

 

展望

 

阿托品對M1~M4受體均有作用，所以除了延緩近視進展（M4）外，還有如：擴瞳、調節(jié)麻痹、畏光、視近不清、過敏性結膜炎、過敏性皮膚炎、面紅、發(fā)熱等由M1、M2等受體介導產生的副作用。如能研發(fā)出僅作用于M4受體的特異性藥物，這樣就可以控制近視，而無副作用了。

 

總結

 

0.01%的阿托品將是最有前景的近視控制用藥。我仍然維持角膜塑形鏡+低濃度阿托品+戶外活動的黃金三組合為近視控制的最佳方案的論點。如果因各類原因不能使用角膜塑形的，可以使用減少周邊離焦的框架眼鏡。

 

PS：有人說漸變鏡、雙焦點鏡、棱鏡下加光鏡也是不能配塑形鏡時的選擇。我理解：1、漸變鏡、雙焦點鏡僅適用于內隱斜的患者，否則很容易加大配戴者的外隱斜（而近視兒童以外隱斜為主，不適合漸變鏡、雙焦點鏡）；2、棱鏡下加光鏡戴鏡舒適度不好。而周邊離焦的框架眼鏡適應證更大一些。

 

阿托品對兒童的近視控制，在安全和有效之間找平衡是研究和臨床應用的重點。

 

別問我哪里可以買到，現(xiàn)在中國還買不到的，期望相關部門能早日審批用于臨床。