乙型病毒性肝炎，簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝，是一種由乙型肝炎病毒（HBV）引起的，以肝臟為主要損害器官的疾病，其可以通過(guò)血液、母嬰垂直傳播、密切接觸和性傳播感染他人，是世界上最常見(jiàn)的傳染病之一，也是我國當前流行性最廣泛、危害性最嚴重的一種疾病。由于缺乏特異性抗乙型肝炎病毒的治療藥物，乙肝病毒感染引發(fā)的慢性乙型肝炎仍然嚴重威脅著(zhù)人類(lèi)健康。在臨床上能夠應用的只有抗病毒藥物和乙肝免疫球蛋白（HBIg），主要用于阻斷母嬰傳播、移植手術(shù)、高危人群被動(dòng)免疫和預防輸血感染。

但是由于乙肝免疫球蛋白是血液制品，其供應只能來(lái)自于人體，存在資源稀缺性，我國長(cháng)期處于特異性免疫球蛋白緊缺狀態(tài)，而且用于血液制品生產(chǎn)的血漿只能由血制品企業(yè)控制的單采血漿站（簡(jiǎn)稱(chēng)“漿站”）采集。在血制品行業(yè)歷史上，無(wú)論是國內還是國外，都出現過(guò)多次嚴重事故，因此這一行業(yè)受到相關(guān)政策和法律的嚴格限制，行業(yè)壁壘較高。乙肝免疫球蛋白的臨床使用價(jià)格受相關(guān)政策的限制，導致很多血液制品企業(yè)在高成產(chǎn)，低利潤的情況下，經(jīng)常由于價(jià)格成本倒掛而導致廠(chǎng)商不得不停止乙肝免疫球蛋白的生產(chǎn)，所以經(jīng)常出現“一針難求”的現象。盡管血液制品提取工藝成熟，全世界主要血液制品生產(chǎn)企業(yè)的工藝均類(lèi)似，但由于來(lái)源于不同的人群，不同地區甚至不同生產(chǎn)企業(yè)，所以不同批次之間的乙肝免疫球蛋白產(chǎn)品從成分到有效效價(jià)存在很大差異，質(zhì)量很難得到保證。另外由于乙肝免疫球蛋白是來(lái)源于志愿者或者感染恢復期病人、是一種高風(fēng)險的產(chǎn)品，由于“窗口期”的存在，這類(lèi)產(chǎn)品存在傳播艾滋病、乙肝、丙肝等傳染病的風(fēng)險。

天然全人源乙肝病毒中和抗體，是指抗體來(lái)自于天然的人的抗原特異性B細胞所分泌的能夠在體外中和HBV病毒的未加人工修飾的單克隆抗體。研發(fā)天然全人源抗體主要技術(shù)包括B細胞永生化技術(shù)、單個(gè)B細胞RT-PCR擴增抗體基因及單個(gè)B細胞測序等技術(shù)，這類(lèi)技術(shù)是以從人身上分出來(lái)的B細胞為起始點(diǎn)，最后得到單個(gè)B細胞所表達的抗原特異性抗體。天然全人源單克隆抗體技術(shù)不僅序列100%是人的，而且是經(jīng)過(guò)人體免疫耐受環(huán)境下經(jīng)過(guò)選擇、產(chǎn)生的成熟抗體，對自體沒(méi)有副作用，稱(chēng)之為天然全人源抗體。以此開(kāi)發(fā)的抗體藥用于人類(lèi)疾病治療最大限度地降低了免疫原性的可能性。

珠海泰諾麥博生物技術(shù)有限公司，已經(jīng)建立了天然全人源單克隆抗體技術(shù)平臺（HitmAb@）（圖1）。利用該技術(shù)平臺從免疫乙肝疫苗的志愿者外周血單個(gè)核細胞（PBMC）中分離獲得六株能識別乙肝病毒表面抗原（HBsAg）具有較高結合力的（EC50＜0.039μg/ml）抗乙肝病毒的天然全人源單克隆抗體。

對六株重組天然全人源乙肝單克隆抗體進(jìn)行細胞中和試驗，通過(guò)感染后對病毒DNA復制、乙肝病毒表面抗原分泌、乙肝病毒核心抗原分泌三項指標檢測單抗對于HBV病毒感染HepG2-hNTCP細胞的中和效應，鑒定出四株（MAb2,MAb3,MAb4andMAb6）單抗有很好的病毒中和作用（表1）,其中MAb3和MAb6中和效價(jià)最高（EC50<0.046ug/ml）。

天然全人源HBV中和抗體主要優(yōu)勢：

1.免疫原性低，安全性好

由于天然全人源HBV中和抗體，其序列100%是人的序列，而且是經(jīng)過(guò)人體免疫耐受環(huán)境下經(jīng)過(guò)選擇、產(chǎn)生的成熟抗體，作為藥物應用于人體，具有極低的免疫原性。天然全人源抗體在其研發(fā)的起跑線(xiàn)上，就極大地降低了研發(fā)和投資風(fēng)險，大幅提升了成藥率，在臨床應用安全性高。

2.中和滴度高

人免疫球蛋白是血液制品是混合物，而天然全人源HBV中和抗體是一種基因重組的單一大分子產(chǎn)物，中和效價(jià)高。如本文中提到的MAb3和MAb6抗體的50%病毒中和效價(jià)（EC50）達＜0.046μg/ml（很低濃度的抗體即能達到有效抑制病毒的作用），顯示出很大的成藥性潛力。

3.質(zhì)量可控

天然全人源HBV中和抗體藥物，將利用GMP級別的大規模哺乳動(dòng)物細胞表達，是在嚴格質(zhì)量體系控制下進(jìn)行規模化生產(chǎn)的標準化的生物工程產(chǎn)品，所有的生產(chǎn)流程都不依賴(lài)于動(dòng)物制品，完全是細胞水平上的生產(chǎn)，因此其過(guò)程將完全杜絕因為依靠采血而產(chǎn)生的批次間差異。

4.成本低

乙肝病毒免疫球蛋白是依靠血站采集的人的血液，生產(chǎn)成本昂貴。而重組天然全人源HBV中和抗體將完全是在基因和細胞水平上的操作，一旦形成規模化生產(chǎn)，其生產(chǎn)成本將極大地低于血液制品。天然全人源HBV中和抗體藥物成本約為傳統乙肝免疫球蛋白的1/5－1/10，每支天然全人源HBV中和抗體藥物售價(jià)約為傳統乙肝免疫球蛋白的1/2，每支天然全人源HBV中和抗體藥物中和效價(jià)約為傳統乙肝免疫球蛋白至少2-3倍。

天然全人源性抗乙肝病毒單克隆抗體相對于源于人血清的乙肝免疫球蛋白的多克隆抗體的混合物無(wú)疑是一個(gè)迭代性的進(jìn)步，一旦投入市場(chǎng)，相比較目前市場(chǎng)上的傳統乙肝免疫球蛋白產(chǎn)品而言，將產(chǎn)生代差級別的競爭優(yōu)勢，在安全性、抗病毒活性、生產(chǎn)工藝標準化、產(chǎn)品成本等方面將獲得傳統產(chǎn)品無(wú)法比擬的優(yōu)勢。天然全人源HBV抗體將有可能全面取代乙肝免疫球蛋白。