近年，在胃腸腫瘤領(lǐng)域，抗血管生成靶向治療已取得很多進(jìn)展，未來(lái)的突破在哪里？4月22日，在第12屆國際胃癌大會(huì )（IGCC）上，一場(chǎng)有關(guān)胃癌抗血管生成治療的專(zhuān)題討論引發(fā)眾多關(guān)注。2017IGCC主席、北京大學(xué)腫瘤醫院季加孚教授、復旦大學(xué)附屬中山醫院秦新裕教授和IGCC學(xué)術(shù)委員會(huì )主席、韓國首爾國立大學(xué)醫院Han-KwangYang教授專(zhuān)程到會(huì )并發(fā)表致辭，會(huì )議由中國人民解放軍總醫院陳凜教授和天津醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院梁寒教授擔任主席。

　　對比歐美指南和亞洲證據，

　　有何啟發(fā)？

　　解放軍總醫院戴廣海教授分析了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）指南和歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）指南，比較了歐美和中國在晚期胃癌轉化治療、晚期胃癌一線(xiàn)治療和二線(xiàn)及二線(xiàn)以上治療方案中的異同。

　　對于晚期胃癌的轉化治療，歐美指南僅推薦其作為一種選擇方案，但無(wú)具體描述，這可能與歐美缺少研究證據有關(guān)。而在亞洲包括中國已有多項臨床試驗證實(shí)轉化治療并接受手術(shù)可顯著(zhù)改善晚期胃癌患者總生存（OS），浙江省中醫院的程向東教授在2017美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )胃腸腫瘤（ASCO-GI）年會(huì )上發(fā)表的不可切除胃癌轉化治療臨床Ⅱ期研究中，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧/紫杉醇方案轉化治療的客觀(guān)緩解率（ORR）可達75%，R0切除率100%，方案安全可接受，進(jìn)一步奠定了轉化治療在中國患者中的應用地位。

　　對于一線(xiàn)治療，歐美指南和中國臨床方案基本一致，優(yōu)選氟尿嘧啶類(lèi)+鉑類(lèi)雙藥方案，僅在對替吉奧的推薦有差異。對于二線(xiàn)方案，歐美指南主要是應用抗血管內皮生長(cháng)因子受體2（VEGFR2）大分子藥物雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇方案，其改善生存效果顯著(zhù)，二線(xiàn)以上無(wú)可選方案；在中國，雷莫蘆單抗尚未上市，而另一種小分子抗VEGFR2藥物阿帕替尼成功填補了我國胃癌抗血管生成及二線(xiàn)以上治療的空白，Ⅲ期臨床研究證實(shí)，在既往接受二線(xiàn)化療失敗的晚期胃癌患者中，使用阿帕替尼治療可顯著(zhù)改善OS和無(wú)進(jìn)展生存（PFS），且安全可耐受，這一令人驚喜的結果使阿帕替尼單藥成為晚期胃癌患者二線(xiàn)治療失敗后的新選擇，并有望前移至二線(xiàn)甚至一線(xiàn)。

　　胃癌新輔助抗血管生成治療，

　　抗VEGFR2大有可為

　　上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院李琛教授指出，血管生成是腫瘤生長(cháng)的關(guān)鍵過(guò)程，而VEGF-VEGFR信號系統則是腫瘤血管生成的關(guān)鍵信號通路。我國的阿帕替尼Ⅲ期研究證實(shí)了其在晚期胃癌患者中的獲益，無(wú)獨有偶，歐美抗VEGFR2藥物雷莫蘆單抗研究REGARD、RAINBOW的成功也印證了阿帕替尼腫瘤抗血管生成的有效性，并成功使歐美指南推薦雷莫蘆單抗用于晚期胃癌二線(xiàn)治療。

　　為了探索阿帕替尼在更多患者中的益處，朱正綱教授、李琛教授團隊發(fā)起了一項單臂、臨床Ⅱ期甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合替吉奧+奧沙利鉑（SOX）方案用于局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療的安全性及有效性研究，研究計劃入組30例局部進(jìn)展期胃癌患者。目前已有4例患者完成治療，首例患者60歲，胃低分化腺癌，第三次化療結束后4周復查血清腫瘤指標，所有異常指標均降至正常范圍，療效評估為部分緩解（PR），已行手術(shù)治療。

　　Ahead-G202研究：

　　阿帕替尼在真實(shí)世界的研究證據

　　隨著(zhù)阿帕替尼在臨床應用愈加廣泛，其真實(shí)效果是否與Ⅲ期研究一致？北京協(xié)和醫院趙林教授報告了“阿帕替尼治療晚期胃癌的前瞻性、多中心、非干預臨床注冊研究”的中期分析結果。該研究由北京協(xié)和醫院牽頭，32家研究中心共同參與，白春梅教授擔任PI，目前已入組234例患者。根據137例患者的療效評估數據，PR為5.1%，疾病控制率（DCR）為63.5%；mPFS達4.9個(gè)月，較Ⅲ期研究的2.8個(gè)月更長(cháng)；mOS為7.9個(gè)月，與Ⅲ期研究的7.6個(gè)月相當。

　　分析還顯示，阿帕替尼的耐受性良好，最常見(jiàn)的3~4級不良反應是高血壓、蛋白尿和手足綜合征，總不良事件發(fā)生率與Ⅲ期數據基本一致，其中所有級別的蛋白尿發(fā)生率都低于Ⅲ期結果。這項非干預性研究證實(shí)了阿帕替尼在真實(shí)世界治療晚期轉移性胃癌患者的安全性和療效。

　　胃癌肝轉移：

　　抗血管生成治療的嘗試

　　中國胃癌患者約80%已為晚期，35%的患者伴遠處轉移。青島大學(xué)附屬醫院周巖冰教授在一例肝內多發(fā)轉移的晚期胃癌患者中嘗試了阿帕替尼500mgqd聯(lián)合SOX*7方案，療效理想，肝內多發(fā)轉移瘤縮小，6個(gè)月后肝轉移病灶消失，隨訪(fǎng)監測腫瘤標志物水平漸漸降至正常值范圍。

　　鑒于抗血管生成藥物尤其是阿帕替尼的良好效果，周巖冰教授團隊發(fā)起了“阿帕替尼聯(lián)合化療用于不可切除胃癌肝轉移的有效性和安全性的多中心、前瞻性、隨機、對照臨床研究”，阿帕替尼被用于胃癌肝轉移的一線(xiàn)治療，試驗組采用SOX＋阿帕替尼方案（n=50），對照組為SOX方案（n=50），目前研究正在注冊中。

　　小結

　　在本次會(huì )議中，主席及嘉賓均強調，胃癌是中國應該大展身手的癌種，臨床應進(jìn)行更多研究，共同提升規范化診療水平，改善胃癌臨床診療。ToGA研究后，胃癌的靶向治療研究幾乎停滯不前。而國產(chǎn)原研藥物阿帕替尼的研究給我們帶來(lái)巨大驚喜，該藥物不需檢測標志物，是未來(lái)非常重要的胃癌靶向抗血管生成治療藥物，本次幾位專(zhuān)家報告的研究從晚期胃癌轉化治療、新輔助治療到胃癌肝轉移一線(xiàn)治療，思路超前，結果令人期待。未來(lái)期望進(jìn)一步開(kāi)展多中心研究，共同推動(dòng)胃癌抗血管生成治療的發(fā)展。