糖尿病是威脅人類(lèi)健康的重大慢性非傳染性疾病，其患病率呈現逐年猛增的趨勢，我國現已成為糖尿病人口第一大國。然而，與高患病率形成反差的是我國糖尿病患者血糖達標率仍然較低，根據中國糖化血紅蛋白（HbA1c）監測網(wǎng)的數據，當以HbA1c<7%作為血糖控制目標的達標率時(shí)，我國已診斷2型糖尿病（T2DM）患者2009、2010、2011與2012年的血糖達標率僅分別為35.28%、32.33%、31.77%和30.15%[1]。應該承認，糖尿病是一個(gè)漸進(jìn)性疾病，又是一個(gè)與生活方式、行為方式密切相關(guān)的疾病，影響患者血糖控制的因素很多。通過(guò)提高血糖達標率，來(lái)達到防治糖尿病急慢性并發(fā)癥的目的是我們?yōu)橹Φ姆较颉?/p>
隨著(zhù)精準醫學(xué)時(shí)代的來(lái)臨，我們也將目光聚焦于已被反復強調的經(jīng)典因素之外的一些影響患者血糖控制的"另類(lèi)"因素，以希望能夠引起學(xué)界的重視與思考。
一、"另類(lèi)"心理因素與血糖控制
1．由視覺(jué)引發(fā)的注射痛感：
胰島素是治療糖尿病的有效
藥物。盡管近年來(lái)新型胰島素筆與劑型層出不窮且應用越來(lái)越普遍，使用胰島素的糖尿病患者的血糖達標率仍不理想。其中，胰島素注射部位以及不同部位對于胰島素的吸收速度、注射針頭長(cháng)度、是否捏皮注射與持續的時(shí)間等經(jīng)典因素均被公認為影響胰島素吸收的重要因素，進(jìn)而可能影響血糖控制。此外，注射帶來(lái)的痛感可能引發(fā)焦慮而使患者依從性降低，因而無(wú)法達到良好的血糖控制效果。由此，學(xué)界對于注射針頭的長(cháng)度、直徑與工藝進(jìn)行了諸多探索以減輕疼痛。多項研究報道，長(cháng)度較短、針號較大（直徑小、細）的注射針頭能夠在達到相同血糖控制效果的同時(shí)使注射痛感顯著(zhù)減輕。
但是，在臨床實(shí)踐中容易被忽視的因素是注射時(shí)的環(huán)境因素。例如，Schwartz等通過(guò)在肥胖[體質(zhì)指數（BMI）≥30kg/m2）]的糖尿病患者中進(jìn)行的一項多中心、隨機、雙盲、兩階段的交叉臨床試驗發(fā)現，在沒(méi)有看到針頭的情況下，較長(cháng)、較粗的針頭（29G/12.7mm）與較短、較細的針頭（31G/6mm）相比，患者的痛感和血糖控制等均沒(méi)有差別。Hanas等[3]在兒童與青少年糖尿病患者中通過(guò)隨機雙盲研究設計證明，在沒(méi)有看到針頭的情況下使用多種規格的針頭（包括27G/13mm、28G/13mm、28G/12mm、29G/13mm、30G/8mm）所引發(fā)的患者痛感并沒(méi)有區別。以上研究提示注射針頭給予患者的視覺(jué)刺激可能是注射痛感的重要來(lái)源之一，當由他人注射胰島素時(shí)可適當遮擋患者的視線(xiàn)，從而減少疼痛、增加對治療的依從性。
2．夫妻關(guān)系的和諧程度：
社會(huì )支持（socialsupport）對于1型糖尿病與T2DM患者的血糖控制均非常重要，強大的社會(huì )支持可以幫助糖尿病患者建立更好的自我管理行為并達到更好的血糖控制。在所有社會(huì )支持中，婚姻關(guān)系被發(fā)現對患者血糖控制與生活質(zhì)量最為重要。不僅糖尿病存在因為共同生活環(huán)境、飲食結構而導致夫妻共患性的特點(diǎn)，患者本人的血糖控制也被發(fā)現與婚姻關(guān)系有關(guān)。研究發(fā)現，相比患者本人，糖尿病患者的配偶對于血糖控制的重視程度能夠更好地預測患者未來(lái)的血糖控制水平。Trief等通過(guò)對78例使用胰島素的成人患者進(jìn)行問(wèn)卷調查的橫斷面與隨訪(fǎng)研究發(fā)現，和諧的婚姻關(guān)系不僅能夠安撫患者的情緒、提高患者對于糖尿病的接受程度和生活質(zhì)量，更可能使患者血糖達到更好的控制。反之，當患者與配偶存在矛盾沖突時(shí)，他們往往具有較差的自我管理行為和較大的心理壓力，因而可能導致較差的血糖控制。因此，和諧的夫妻氛圍對于糖尿病患者的血糖控制具有積極的作用。
3．工作壓力：
眾所周知，心理壓力（也稱(chēng)心理應激）與血糖控制間存在相關(guān)性。研究表明不愉快的面試或難度較高的考試會(huì )使血糖不穩定，其中的機制可能是心理壓力引起持續的高水平皮質(zhì)醇，導致胰島素抵抗，以及不健康的生活方式從而影響血糖。工作壓力（也稱(chēng)工作應激）是現代人心理壓力的主要來(lái)源之一，工作壓力大的個(gè)體普遍疾病風(fēng)險較高。因此，研究者提出工作壓力與糖尿病極有可能存在相關(guān)性的假說(shuō)。事實(shí)上，盡管有部分研究發(fā)現較大的工作壓力與較高的糖尿病風(fēng)險相關(guān)，工作壓力是否引起糖尿病風(fēng)險增高仍然是一個(gè)爭議性問(wèn)題。近年來(lái)，有學(xué)者分別對既往的9項橫斷面研究和7項前瞻性研究進(jìn)行了Meta分析，結果顯示工作壓力與糖尿病的患病風(fēng)險或發(fā)病率并未呈現顯著(zhù)的相關(guān)性。同時(shí)，Annor等的研究顯示在調整一系列相關(guān)因素后，并未發(fā)現工作壓力或工作環(huán)境對于糖尿病人的血糖控制具有顯著(zhù)的直接影響。盡管如此，工作壓力對于血糖控制的影響仍然有待進(jìn)一步研究。此外，Kivim?ki等通過(guò)Meta分析4項已發(fā)表研究與多項隊列研究結果，發(fā)現在社會(huì )經(jīng)濟地位較低的人群中工作的時(shí)長(cháng)對于糖尿病發(fā)病率是更好的預測指標。Tayama等報道工作時(shí)長(cháng)對于中國城市男性是糖尿病的風(fēng)險因素。這提示工作的時(shí)長(cháng)亦有可能會(huì )影響糖尿病患者的血糖控制。
二、環(huán)境污染與血糖控制
1．空氣污染物暴露：
空氣污染物包括顆粒物（直徑<10μm的PM10；直徑<2.5μm的PM2.5；直徑<10nm的超微顆粒物）與化學(xué)物質(zhì)（包括氮氧化合物、一氧化碳、臭氧、硫氧化合物）等，其暴露被公認與人類(lèi)壽命縮短有關(guān)，且對一系列健康指標有負面影響。近年來(lái)，研究者發(fā)現空氣污染與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，其機制可能與空氣污染物引起的內皮功能受損、炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應激有關(guān)。多項研究發(fā)現，空氣污染物暴露增加了糖尿病人群的全因死亡風(fēng)險、糖尿病相關(guān)死亡風(fēng)險與住院率，且糖尿病患者較一般人群對空氣污染物更為敏感。同時(shí)，人群的糖尿病相關(guān)表型（包括HbA1c、空腹血糖、胰島素抵抗指數）與空氣污染的暴露有關(guān)。Tamayo等報道，在德國的新診斷T2DM患者中，HbA1c水平可能與空氣中PM10的水平正相關(guān)。Kim和Hong的研究發(fā)現，韓國大于60歲的糖尿病患者暴露于高水平的二氧化氮、PM10和臭氧可能增強其胰島素抵抗，而攜帶谷胱甘肽巰基轉移酶M1、T1的功能缺失基因型、或P1的AA或AG基因型患者對于以上空氣污染具有更強的易感性。Eze等通過(guò)隨訪(fǎng)一個(gè)瑞士人群隊列發(fā)現由63個(gè)T2DM易感基因多態(tài)性構建的
遺傳風(fēng)險評分能夠通過(guò)影響胰島素敏感性調節PM10導致的糖尿病風(fēng)險。然而，去除空氣污染暴露能否降低T2DM的風(fēng)險并改善血糖相關(guān)表型尚不清楚。
2．被動(dòng)吸煙：
空氣污染的另一個(gè)來(lái)源是被動(dòng)吸煙。Wei等通過(guò)對7項前瞻性研究的Meta分析，證明無(wú)論本人吸煙與否，被動(dòng)吸煙均是T2DM的風(fēng)險因素。同時(shí)，國內外研究均發(fā)現被動(dòng)吸煙是HbA1c升高的獨立危險因素。2014年，我國學(xué)者發(fā)現被動(dòng)吸煙可能通過(guò)影響胰島素抵抗水平進(jìn)而影響女性T2DM患者的血糖控制。2016年，Kim等基于韓國人群報道，在家被動(dòng)吸煙對于男性是血糖控制不佳的風(fēng)險因素，對于女性在家和在工作場(chǎng)所被動(dòng)吸煙都是血糖控制不佳的風(fēng)險因素[18]。這都提示醫護人員不僅應勸導患者戒煙，也應該告知患者二手煙對于血糖控制的危害。
3．金屬元素污染:
目前，金屬元素已成為重要的潛在污染源，其能夠污染水源、農產(chǎn)品、水產(chǎn)品、動(dòng)物制品，甚至能夠附著(zhù)于懸浮顆粒物對空氣造成污染。金屬元素污染能夠影響線(xiàn)粒體功能，從而增加自由基產(chǎn)生，并導致慢性炎癥和氧化應激，嚴重危害人類(lèi)健康。近年來(lái)，金屬元素污染被發(fā)現能夠參與肥胖、高血糖乃至糖尿病的發(fā)生。暴露于一些金屬元素（砷、鐵、汞、鉛、鎘和鎳）可導致高血糖及糖尿病風(fēng)險增高，而暴露于另一些金屬元素（釩、鉻、鋅和鎂）則可能導致低血糖風(fēng)險。
導致高血糖的金屬元素主要通過(guò)增加氧化應激、提高炎癥水平的機制促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生并損傷胰島細胞功能。砷元素污染主要來(lái)源于飲用水與地下水。砷可誘導抗氧化酶的產(chǎn)生，使葡萄糖誘導的β細胞胰島素合成與分泌受損，其誘導的氧化應激也對β細胞造成損害。汞元素污染主要來(lái)源于食品（包括海產(chǎn)品、種子等），同時(shí)也來(lái)源于電池。汞可直接誘導β細胞發(fā)生凋亡與壞死，二英與汞的持續接觸可增加胰島素抵抗的風(fēng)險。城市與工業(yè)區中大氣來(lái)源的鐵元素污染對于動(dòng)植物與人類(lèi)均存在影響。過(guò)量的鐵有可能誘導胰島素抵抗、損傷β細胞功能。鉛元素是發(fā)展中國家所面臨的重要金屬污染，可有多種來(lái)源（如含鉛汽油、油漆、供水管道，以及鉛的熔煉、電池回收等）。鉛對于血糖的危害存在劑量依賴(lài)效應，糖尿病患者血液的血鉛濃度與血糖水平成正比。鎳-鎘充電電池可導致鎳、鎘元素污染。鎳元素可增加胰高血糖素的分泌、減少外周葡萄糖的利用、增加糖新生并降低胰島素水平，鎘元素能夠抑制胰島素分泌并增加金屬硫蛋白表達。
導致低血糖的金屬元素可能通過(guò)不同機制，包括激活胰島素受體、增加胰島素敏感性、作為糖代謝通路中酶系統的協(xié)同因子或組成部分、或作為抗氧化物質(zhì)。在污染地區，鋅元素可黏附于顆粒物。鋅是多種酶發(fā)揮功能的關(guān)鍵，具有抗氧化作用，并參與胰島素的合成、儲存、分泌、結構，鋅還能夠抑制糖原合成酶3的活性；缺鋅可導致高血糖與糖尿病，而糖尿病患者適量補鋅能夠改善血糖控制；然而，過(guò)量鋅元素攝入則存在反作用，促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)生。釩元素污染可來(lái)源于石油燃燒與工業(yè)生產(chǎn)，造成空氣污染。釩能夠通過(guò)抑制部分酪氨酸蛋白磷酸酶促進(jìn)胰島素信號通路，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖轉運子轉位到細胞膜，同時(shí)還能抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶的表達，導致低血糖。鉻元素同樣是一種可黏附于顆粒物的大氣污染物。鉻能夠促進(jìn)肌肉與脂肪細胞糖代謝并抑制肌肉的糖原水解，進(jìn)而導致低血糖，補充鉻元素有助于增強糖尿病患者的胰島素反應性，其機制可能有：上調胰島素受體的mRNA表達，與胰島素形成復合物增強其活性，減少腫瘤壞死因子α、抵抗素與白細胞介素6表達，增加β細胞敏感性。鎂元素可黏附于顆粒物造成污染。鎂是多種消耗ATP的酶反應過(guò)程的協(xié)同因子，也是多種激酶發(fā)揮功能的關(guān)鍵組分，能夠影響胰島素的釋放與活性；鎂的缺乏則導致胰島素抵抗、高血糖與T2DM。
需要注意的是，金屬元素的污染不僅是糖尿病患者血糖難以控制的重要潛在因素，并可能參與引起相關(guān)并發(fā)癥。以上均提示金屬污染有可能是糖尿病患者血糖控制不佳的原因之一，醫務(wù)人員應注意詢(xún)問(wèn)患者生活與工作環(huán)境中是否有特別的金屬污染物接觸史。
4．環(huán)境內分泌干擾物：
環(huán)境內分泌干擾物可能導致機體內分泌代謝功能的異常，從而導致糖尿病等內分泌疾病的發(fā)生。其中，雙酚A是世界上使用最為廣泛的工業(yè)化合物之一。接觸過(guò)量的雙酚A能夠激活胰島素過(guò)度分泌、促進(jìn)肝臟和肌肉的胰島素抵抗，從而誘發(fā)T2DM。多項人群研究發(fā)現，較高的尿雙酚A水平與糖尿病的患病風(fēng)險顯著(zhù)相關(guān)，但尿雙酚A水平與糖尿病患病風(fēng)險的相關(guān)性仍然存在爭議。Ning等于2011年報道未在中國人群中發(fā)現尿雙酚A水平與糖尿病患病風(fēng)險相關(guān)。此外，該研究組在2016年報道尿雙酚A水平與隨訪(fǎng)4年的非糖尿病中老年人的空腹血糖與餐后血糖變化未見(jiàn)相關(guān)性，但在T2DM遺傳風(fēng)險評分最高的一組中雙酚A水平與隨訪(fǎng)4年的空腹血糖變化顯著(zhù)相關(guān)，提示糖尿病遺傳風(fēng)險高的人對雙酚A的血糖影響更為易感。目前，雙酚A水平是否能夠影響糖尿病患者的血糖控制尚不清楚。
三、生物節律與血糖控制
1．晚時(shí)型（latechronotype）：
生物鐘紊亂可導致能量代謝異常，包括飲食與睡眠時(shí)間的紊亂。晚時(shí)型是指個(gè)體的睡覺(jué)與起床的時(shí)間均較晚的情況。由于晚時(shí)型與社會(huì )規律不匹配，即這些人在工作日不得不按照正常時(shí)間起床，因而睡眠時(shí)間不足，在周末需要更多的睡眠，從而長(cháng)時(shí)間處于輕度且反復的睡眠紊亂。研究證實(shí)這種長(cháng)期的紊亂情況會(huì )損害健康，影響糖代謝。Borel等研究發(fā)現1型糖尿病患者中每晚睡眠少于6.5h的患者血糖控制較差；T2DM患者的入睡和起床時(shí)間均晚于非糖尿病患者，Reutrakul等的研究進(jìn)一步發(fā)現晚時(shí)型的T2DM患者血糖控制較差。這種情況可能源于以下原因：首先，睡眠行為可能與其他生活習慣相關(guān)，而這些生活習慣可能成為影響血糖的重要混雜因素；社會(huì )經(jīng)濟學(xué)狀態(tài)、工作壓力與環(huán)境都可能影響睡眠行為；睡眠行為還可能影響飲食習慣，比如晚時(shí)型的人傾向于不吃早飯。此外，遺傳學(xué)研究發(fā)現參與節律調節的
褪黑素受體1B的MTNR1B基因的多態(tài)性位點(diǎn)不僅與人類(lèi)的空腹血糖水平、T2DM的風(fēng)險密切相關(guān)，而且與睡眠、生物鐘有關(guān)。
2．季節因素：
已有研究證實(shí)HbA1c的水平呈現季節性分布，寒冷季節HbA1c的水平常高于溫暖季節，尤其發(fā)生在北半球人群中。李維依等通過(guò)觀(guān)測2013至2015年在北京地區就診的患有糖尿病及未患糖尿病人群的血糖水平，發(fā)現均存在HbA1c冬季高、夏季低的差別。這種季節波動(dòng)的可能的原因既包含機體對于不同季節的代謝適應性，也包括生活習慣的差異與感染的增加。Holstein等新近報道1型糖尿病患者易在周末和溫暖季節發(fā)生嚴重低血糖事件，可能與該期間生活習慣（飲酒與運動(dòng)增多等）短時(shí)變化有關(guān)，且較年輕、體力活動(dòng)較活躍且較少合并并發(fā)癥的個(gè)體在周末/溫暖季節發(fā)生嚴重低血糖事件風(fēng)險更高；而該研究在T2DM患者中未發(fā)現類(lèi)似現象。Hashimoto等發(fā)現60歲及以上T2DM患者在寒冷季節比溫暖季節具有更高的嚴重低血糖的發(fā)病率，并推測使用磺脲類(lèi)藥物的患者出現相關(guān)的厭食可能是主要原因。Matsuhashi等報道西格列汀的使用可能防止T2DM患者冬季相關(guān)的血糖控制惡化。
極端的氣溫容易對糖尿病患者的血糖控制造成直接影響，因為他們對于冷熱氣溫的敏感性高于血糖正常人群。在炎熱或寒冷天氣下，糖尿病患者的急診、住院和死亡率都顯著(zhù)增高。其中，冬季糖尿病患者死亡率較高，可能與更多的心臟病癥狀有關(guān)。此外，重大自然災害（地震、颶風(fēng)等）過(guò)后的一段時(shí)期，由于藥物、胰島素等診療用品不能及時(shí)供給，當地糖尿病患者的HbA1c水平會(huì )持續增高，而生活質(zhì)量顯著(zhù)下降。
綜上所述，除了血糖控制相關(guān)的經(jīng)典因素外，胰島素注射細節、夫妻關(guān)系、工作壓力、污染、時(shí)型、季節、種族等"另類(lèi)"因素都有可能影響糖尿病患者的血糖控制，值得進(jìn)一步研究。此外，尚存在眾多未發(fā)現因素可能對糖尿病患者的血糖控制產(chǎn)生影響，例如近年來(lái)研究者還發(fā)現人腺病毒Ad36的感染能夠改善血糖控制。這都提示，在糖尿病血糖管理過(guò)程中需要對患者的情況進(jìn)行全方位的了解，綜合考慮經(jīng)典因素與"另類(lèi)"因素，從而精準地幫助糖尿病患者控制血糖
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