今年是第10個(gè)“聯(lián)合國糖尿病日”，過(guò)去的十年里，2型糖尿病領(lǐng)域發(fā)生了哪些重要事件，有何重大意義？

　　2006年底，聯(lián)合國通過(guò)決議，從2007年起，將“世界糖尿病日”正式更名為“聯(lián)合國糖尿病日”，將專(zhuān)家、學(xué)術(shù)行為上升為各國的政府行為，促使各國政府和社會(huì )各界加強對糖尿病的控制，減少糖尿病的危害。

　　今年是第10個(gè)“聯(lián)合國糖尿病日”，而在過(guò)去的10年中，2型糖尿病（T2DM）及其并發(fā)癥日益增加，更帶來(lái)了挑戰和機遇。雖然在腸促胰島素、減重手術(shù)、抑制腎臟葡萄糖重吸收等方面都獲得了一定進(jìn)展，但其安全性和有效性仍需要長(cháng)期的研究。目前正在進(jìn)行的關(guān)于預防T2DM大血管并發(fā)癥的臨床試驗也有望取得進(jìn)展。

　　Nature Reviews Endocrinology雜志十周年之際推出了特刊，邀上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院的寧光院士對近 10 年來(lái)的進(jìn)展作了簡(jiǎn)要總結。

　　過(guò)去10年，T2DM研究的重大進(jìn)展

　　流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內T2DM的患病率及其相關(guān)的死亡率正在增加。近3年內，2項關(guān)于T2DM患病率與疾病負擔的研究揭示了令人擔憂(yōu)的情況，可能會(huì )改變未來(lái)全球各國的健康政策。

　　全球疾病負擔研究（GBD）2013[1]提供了最新、最全面的綜合死因分析，確定了188個(gè)國家中的240種死因，糖尿病（各種類(lèi)型的）被認為是在全球范圍內減少平均壽命的主要病因之一。

　　2013年，全球因糖尿病造成的死亡數達到130萬(wàn)人，幾乎是1990年的2倍；年齡標準化之后的死亡率由1990的19.8/100，000顯著(zhù)上升為2013年的21.6/100，000。糖尿病死亡率的迅速上升毫無(wú)疑問(wèn)與全世界明顯增加的糖尿病患病率相關(guān)，尤其是亞洲患病率的升高。

　　中國2010年基于整體人群的抽樣研究[2]凸顯了亞洲糖尿病相關(guān)問(wèn)題的嚴重程度。這項調查采用美國糖尿病學(xué)會(huì )2010標準，評估中國糖尿病的患病率為11.6%，糖尿病前期患病率為50.1%，使得中國成為亞洲糖尿病患病率最高的國家，同時(shí)也是世界上糖尿病疾病負擔最大的國家。

　　此外，該研究還顯示對糖尿病的知曉度、治療以及疾病控制情況均不佳，因此，迫切需要多方面的措施來(lái)加強糖尿病的一級預防。

　　過(guò)去10年，對T2DM遺傳學(xué)認識的進(jìn)步

　　這在很大程度上歸功于國際合作下全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

　　2014年有研究報道了目前為止最大的跨種族、GWAS 薈萃分析， 這項研究包含了4種主要種族，發(fā)現了7個(gè)全新的T2DM易感基因位點(diǎn)，這些基因位點(diǎn)在不同種族人群中比較保守、對于T2DM的易感性有一定影響，對現已確定的69個(gè)T2DM易感基因位點(diǎn)做出了補充。跨種族的薈萃分析也證實(shí)了復雜性狀基因位點(diǎn)的精細定位取得的進(jìn)展。結合不同種族人群的GWAS研究結果可能有助于發(fā)現有關(guān)T2DM的共同變異。

　　（“流行病學(xué)研究顯示，世界范圍內T2DM的患病率以及其相關(guān)的死亡率正在增加”）

　　糖尿病治療的進(jìn)步，依賴(lài)于對其復雜病理生理過(guò)程的認知，在過(guò)去的10年中，T2DM基因遺傳異質(zhì)性的突破性進(jìn)展使臨床實(shí)踐完成了革新。

　　最主要的成功毫無(wú)疑問(wèn)是基于腸促胰島素的療法，因其多靶點(diǎn)治療特征，腸促胰島素治療成為控制代謝性疾病的理想選擇。

　　LEAD-3 mono研究[4]將利拉魯肽（一種胰高血糖素樣肽1類(lèi)似物）與格列美脲（一種磺脲類(lèi)藥物）對比，這是第一個(gè)評估利拉魯肽的療效和安全性的長(cháng)期研究，是腸促胰島素治療新策略有希望的良好佐證。這項納入746名患者、為期52周的III期臨床試驗以格列美脲單藥治療為對照，發(fā)現利拉魯肽單藥治療可呈劑量依賴(lài)性地降低HbA1c水平。盡管兩種藥物都可刺激胰島素分泌，但是相較于格列美脲，利拉魯肽可更穩定、長(cháng)期控制HbA1c水平，低血糖發(fā)作更少，體重減輕更明顯以及更明顯的胰島素增敏作用。

　　減重手術(shù)，一項重要成果

　　另一項成果在于使用減重手術(shù)治療T2DM患者，可顯著(zhù)改善糖代謝、緩解T2DM。然而，減重手術(shù)的抗糖尿病作用機制復雜，減少胃容積、改變胃腸道激素水平并不是唯一的影響，膽汁酸信號通路的改變也十分重要。

　　飲食誘導肥胖的靶向性Nr1h4（編碼膽汁酸受體，也稱(chēng)法尼酯衍生物X受體）敲除小鼠相較于其同窩來(lái)源的野生型小鼠，接受垂直胃袖狀切除術(shù)后體重減輕效果不能維持、血糖控制也較差[5]。正常的膽汁酸受體功能對于垂直胃袖狀切除術(shù)產(chǎn)生療效必不可少，這可能為T(mén)2DM新藥研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)，可能出現比手術(shù)方式侵入性更小的代謝控制方法。

　　（4種最常見(jiàn)的減重手術(shù)）

　　胃腸道微生物群與T2DM的關(guān)系研究的突破

　　胃腸道微生物群已經(jīng)成為調控人類(lèi)健康的重要靶點(diǎn)，許多研究已圍繞胃腸道微生物群與T2DM的關(guān)系而展開(kāi)。Qin及其研究團隊利用新一代鳥(niǎo)槍法深度測序技術(shù)，使用345位T2DM患者的糞便對腸道微生物群進(jìn)行宏基因組關(guān)聯(lián)分析 ，共鑒定出與T2DM相關(guān)的>52，484個(gè)遺傳標記，并建立了一個(gè)全新概念——宏基因組連鎖群（MLG），以便于進(jìn)行不同物種分類(lèi)和分析。此項研究 [6] 明確了T2DM相關(guān)的腸道微生物群失調（產(chǎn)丁酸菌群減少，而腸道機會(huì )致病菌增多），未來(lái)可能成為T(mén)2DM治療的新靶點(diǎn)。

　　抑制腎臟重吸收葡萄糖的藥物在上個(gè)10年中已經(jīng)出現，這類(lèi)藥物的降糖作用不依賴(lài)于傳統的改善β細胞功能或改善胰島素敏感性的機制。Baily等研究人員[7]進(jìn)行了一項多中心的III期臨床試驗，納入了546例二甲雙胍血糖控制不佳的成年T2DM患者，以評估一種高度選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑——達格列凈的療效和安全性。研究發(fā)現，經(jīng)過(guò)24周的治療后，相對于安慰劑對照組，達格列凈治療組HbA1C顯著(zhù)降低。達格列凈治療組低血糖癥狀未明顯增加，但是體重明顯減輕。該研究還發(fā)現達格列凈治療會(huì )增加生殖道感染，因此此類(lèi)治療的安全性也引起了關(guān)注。

　　過(guò)去10年中T2DM病理生理學(xué)相關(guān)的進(jìn)展還包括棕色脂肪組織（BAT）、胰島β細胞去分化、炎癥及阿片-促黑素細胞皮質(zhì)素原（POMC）對血糖穩態(tài)的調節作用等方面，其中每一項進(jìn)展都可能成為未來(lái)治療T2DM的靶點(diǎn)。在這些研究中，一篇關(guān)于棕色脂肪組織的論文得到了很多的關(guān)注，是第一項關(guān)于成年人棕色脂肪組織相關(guān)因素的大型回顧性研究，該研究采用PET-CT評估棕色脂肪組織含量。在1972例樣本中，5.4%的患者體內檢測到了棕色脂肪組織，除了年齡、性別、β-受體阻滯劑使用史等顯著(zhù)因素外 ，BMI被證實(shí)與棕色脂肪組織含量負相關(guān)，尤其是在老年人群之中，提示棕色脂肪組織可能在抵抗肥胖和代謝異常等過(guò)程中起到了一定作用。

　　“T2DM-相關(guān)的微生態(tài)失衡可能成為未來(lái)T2DM的治療靶點(diǎn)”

　　關(guān)于T2DM并發(fā)癥的預防方面，過(guò)去10年中有兩個(gè)標志性研究：ADVANCE 研究和UKPDS干預后10年隨訪(fǎng)研 究 。以ADVANCE研究為代表的一系列長(cháng)期研究對比了強化血糖控制和常規血糖控制方案對心血管事件高風(fēng)險的T2DM患者大血管預后的影響。該研究對11140位T2DM患者干預5年，為確立已久的強化血糖控制可改善微血管并發(fā)癥的學(xué)說(shuō)提供了支持依據，但是，在強化治療組和標準治療組之間，大血管結局并未發(fā)現明顯改善。

　　UKPDS研究10年后隨訪(fǎng)評估了對T2DM早期患者行強化血糖控制的長(cháng)期作用，盡管 HbA1c的組間差異在隨訪(fǎng)1年時(shí)就消失了，長(cháng)期隨訪(fǎng)發(fā)現相較于常規治療組，強化治療組的心梗、全因死亡率下降。這兩項大型研究在心血管結局的相悖之處使得該如何控制T2DM患者血糖這一問(wèn)題更加受到關(guān)注。在發(fā)展為T(mén)2DM早期之前而不是晚期時(shí)即關(guān)注大血管并發(fā)癥、對多重血管病變危險因素進(jìn)行綜合治療、強化血糖控制等都是對T2DM患者必不可少的長(cháng)期干預方法。

　　在過(guò)去的10年中，盡管流行病學(xué)研究為T(mén)2DM的控制帶來(lái)了挑戰，但是基因組學(xué)、發(fā)病機制以及循證干預性研究的進(jìn)步也為減少T2DM危害帶來(lái)了希望。即使如此，防治T2DM及其相關(guān)并發(fā)癥仍需更多努力。未來(lái)糖尿病研究各個(gè)方面的突破均需要方法學(xué)革新和臨床實(shí)踐的結合。