ADA2013中外專(zhuān)家阿格列汀巔峰對話(huà)

　　編者按：DPP-4抑制劑及GLP-1受體激動(dòng)劑或類(lèi)似物這類(lèi)藥物作為10多年間上市的唯一一類(lèi)新藥，擁有新的作用機制和新的療效。從作用機制上講，其能保護β細胞、調節α細胞不正常的增生，減少β細胞凋亡，提高β細胞功能，葡萄糖濃度依賴(lài)性地調節β細胞分泌胰島素?此類(lèi)新型糖尿病治療藥物的研究進(jìn)展仍是本屆ADA年會(huì )探討的熱點(diǎn)內容。為此，《國際糖尿病》記者現場(chǎng)采訪(fǎng)多名國內和國際專(zhuān)家，解讀DPP-4抑制劑家族中阿格列汀在糖尿病治療中的新證據，展望其在中國個(gè)體化的臨床應用前景。

　　阿格列汀有效性證據不斷積累——ENDURE研究結果于A(yíng)DA2013公布，阿格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療有效性證據確鑿

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE（DurabilityoftheEfficacyandSafetyofAlogliptinComparedtoGlipizideOver2YearsWhenUsedinCombinationwithMetformin）研究關(guān)注了T2DM患者在二甲雙胍基礎上加用阿格列汀治療的持續安全性和有效性。研究為期2年，隨機分為3組，每組約納入900例T2DM患者，其中一組采用格列吡嗪治療，另外兩組分別采用12.5mg、25mg阿格列汀治療。研究結束時(shí)，阿格列汀與格列吡嗪組相比具有非劣效性，HbA1c差異很小。2年內阿格列汀的有效性得到證實(shí)，其可以與二甲雙胍聯(lián)用改善血糖。

　　阿格列汀在臨床個(gè)體化治療中的考量——早期獲益

　　StefanoDelPrato教授：ENDURE研究中患者初始HbA1c>7.6%，病程約5.5年，也就是說(shuō)處于病程早期階段。這些患者應用格列吡嗪的早期會(huì )獲得很好的血糖控制，但最初6個(gè)月之后其HbA1c水平就逐漸升高；阿格列汀治療的前12個(gè)月同樣達成了HbA1c的降低，但血糖上升趨勢顯著(zhù)低于格列吡嗪。另外，研究觀(guān)察到，阿格列汀組患者體重出現降低，雖然降低約<1kg，但格列吡嗪組患者體重增加1kg，兩者產(chǎn)生2kg的差異。這種變化非常有益，尤其是在病程早期。

　　——減少低血糖的獲益

　　Nauck教授：當二甲雙胍單藥治療不能很好地控制血糖時(shí)，如何選擇對二甲雙胍的作用補充能力最強，且能提高其活性的藥物聯(lián)合治療值得考慮。此時(shí)醫生就像一位司機，醫生給患者選擇的藥物會(huì )使患者血糖步步高升還是潛入水底？任何條件下，患者都不會(huì )希望出現低血糖，阿格列汀已經(jīng)證實(shí)與其他DPP-4抑制劑的作用一樣，這類(lèi)藥物可以降低HbA1c，控制血糖而不會(huì )增加體重和導致低血糖。最重要的是幾乎不會(huì )帶來(lái)明顯的不良反應。

　　——老年人群獲益

　　潘長(cháng)玉教授：對老年人來(lái)說(shuō)，最重要的是保證其不發(fā)生低血糖，阿格列汀在這方面的結果也是非常理想的。有薈萃分析將受試人群分為60歲以上組及60歲以下組，觀(guān)察不同亞組對阿格列汀治療的反應性，研究結果未發(fā)現與年輕人相比老年人群應用阿格列汀有特別的差異。

　　StefanoDelPrato教授：老年人群血糖較脆，腎功能不全可能性更大，低血糖風(fēng)險也高。阿格列汀等DPP-4抑制劑不存在低血糖風(fēng)險，腎功能不全導致的藥物蓄積風(fēng)險也很低（若患者腎小球濾過(guò)率[GFR]極低，考慮減量是一種有用的選擇）。只要能遵循這些簡(jiǎn)單的治療建議，DPP-4抑制劑就能為老年2型糖尿病患者的治療提供更多機會(huì )。

　　——血脂獲益

　　Pratley教授：綜合臨床試驗結果發(fā)現，阿格列汀用藥后血脂向有益的方向發(fā)展，甘油三酯水平輕度降低，LDL-C輕度降低和HDL-C輕度增高。我們對這些血脂譜改變的機制還不完全清楚，能否最終轉化為心血管獲益仍有待觀(guān)察。血糖控制的改善一定有助于血脂水平的控制，而且其他一些機制也已顯示參與其中。此外，該類(lèi)藥物對降低餐后甘油三酯也有非常獨特的作用。

　　紀立農教授：降糖藥物對血脂的影響主要是通過(guò)降低血糖來(lái)實(shí)現的。因為血糖改善之后，可以伴隨甘油三酯水平的下降以及高密度脂蛋白水平的增高。因此，我個(gè)人觀(guān)點(diǎn)認為，降糖改善血脂的主要作用是繼發(fā)的，而不是DPP-4抑制劑類(lèi)藥物對血脂有直接影響。

　　——與胰島素、磺脲、TZD等其他糖尿病藥物聯(lián)合應用的獲益

　　周智廣教授：從作用機制上講，DPP-4抑制劑能夠抑制α細胞胰高血糖素的分泌，故與胰島素聯(lián)用有助于降低血糖變異性、減少血糖波動(dòng)，有利于糖尿病控制。

　　Pratley教授：我們發(fā)現，阿格列汀治療可以降低磺脲不達標患者的HbA1c。其耐受性很好，不促進(jìn)過(guò)多的低血糖事件發(fā)生。阿格列汀是磺脲類(lèi)藥物不達標患者很好的聯(lián)合措施。

　　StefanoDelPrato教授：DPP-4抑制劑如阿格列汀還可以與其他藥物聯(lián)合應用，如與胰島素增敏劑格列酮二者聯(lián)用可以獲得良好的血糖控制，不伴有低血糖風(fēng)險增加。

　　——糖尿病晚期獲益

　　周智廣教授：對于糖尿病晚期胰島β細胞功能衰退比較明顯的患者而言，聯(lián)用DPP-4抑制劑如阿格列汀可抑制α細胞分泌胰高血糖素，通過(guò)雙激素的作用發(fā)揮對患者有利的作用。

　　阿格列汀心血管安全性研究進(jìn)展——EXAMINE研究將于歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì )（ESC）揭曉

　　Bakris教授：EXAMINE（EXaminationofcArdiova-scularoutcoMeswithalogliptINversusstandardofcarEinpatientswithtype2diabetesmellitusandacutecoronarysyndrome）研究是以心血管事件為終點(diǎn)的研究，受試者數量在5400余例，觀(guān)察急性冠脈綜合征患者應用阿格列汀與安慰劑相比是否具有非劣效性，如果非劣效性得到證實(shí)則進(jìn)一步觀(guān)察優(yōu)越性。這一試驗目前已經(jīng)結束，試驗結果將在不久公布。

　　紀立農教授：研究提示，僅通過(guò)降糖是不能很好地為患者帶來(lái)心血管獲益的。我們不但要控制血糖，還要控制血脂異常、高血壓以及凝血障礙等其他更重要的心血管危險因素。動(dòng)物實(shí)驗及短期臨床研究提示，DPP-4抑制劑對內皮功能、心血管系統具有部分保護作用。但大型臨床試驗如剛剛完成有關(guān)DPP-4抑制劑的前瞻性大樣本安慰劑對照研究則提示，這類(lèi)藥物對心血管的作用是中性的。EXAMINE研究是為了探討阿格列汀對心血管系統的影響而開(kāi)展的。我們期待著(zhù)這一大型研究的結果在今年下半年公布。我個(gè)人預期，它對心血管的作用是中性的。

　　Nauck教授：我期待EXAMINE研究至少可以證明阿格列汀具有安全性，但還有可能最終證明DPP-4抑制劑具有心血管保護作用。因此，這一研究很可能會(huì )證明其在心血管終點(diǎn)事件方面具有優(yōu)越性。

　　阿格列汀在中國——臨床研究證據已凸顯其有效性和安全性

　　潘長(cháng)玉教授：我們目前在中國作了一項有關(guān)阿格列汀的研究。該研究由中國大陸（30個(gè)中心）、中國臺灣及中國香港一起開(kāi)展，該研究樣本量較大（隨機入組500多例患者），設計更全面（三個(gè)亞組分析了阿格列汀單藥、與二甲雙胍聯(lián)用、與吡格列酮[加或不加二甲雙胍]聯(lián)用的療效）。其24周的結果顯示，阿格列汀具有很肯定的有效性。三個(gè)亞組中，與安慰劑相比，阿格列汀均能更有效降低FPG和HbA1c，HbA1c（≤6.5%）達標率更高，高血糖及低血糖發(fā)生率更低，對血脂、胰島素分泌、β細胞功能有利影響的結果與其他研究結果一致。在中國開(kāi)展的DPP-4抑制劑相關(guān)研究中，該研究具有自身的獨特特點(diǎn)，獲得了很好的結果。我們今后還需更大樣本、更長(cháng)時(shí)間的研究來(lái)進(jìn)一步觀(guān)察。

　　——種族差異使其優(yōu)越性增加

　　StefanoDelPrato教授：研究證明，亞洲人群使用DPP-4抑制劑更加有效。這是由于亞洲糖尿病患者胰島β細胞功能異常的患病率較高，還是由于其攝入碳水化合物量較多，亦或二者均有尚不清楚。我們需要一項特定的長(cháng)期研究來(lái)獲取DPP-4抑制劑如阿格列汀在中國人群中使用不僅改善血糖控制水平，還可能有助于降低并發(fā)癥風(fēng)險的證據。