Diabetologia精選

　　Diabetologia是歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）的官方月刊，影響因子為6.804，分為評論（Commentary）、綜述（Reviews）、爭鳴（Fordebate）、論著(zhù)（Articles）等欄目，內容涉及臨床試驗、流行病學(xué)調查、遺傳學(xué)研究、胰島研究、代謝學(xué)、病理生理和并發(fā)癥研究等方面。

　　《國際糖尿病》與Diabetologia進(jìn)行版權合作，每期精選部分Diabetologia文章進(jìn)行刊登，以期幫助國內臨床醫生更加方便快捷地獲取糖尿病領(lǐng)域的最新信息。

　　摘要

　　目的/假設：鑒于飲食在糖尿病預防中的作用尚不明確，該研究旨在觀(guān)察地中海飲食及血糖負荷（GL）與糖尿病的相關(guān)性。

　　方法：對以人群為基礎的歐洲癌癥與營(yíng)養前瞻性研究（EPIC）中希臘隊列之數據進(jìn)行分析，對22295例受試者進(jìn)行為期11.34年的隨訪(fǎng)，共計2330例受試者罹患2型糖尿病。基線(xiàn)時(shí)，對所有受試者行經(jīng)驗證的、訪(fǎng)談式半定量食物頻率問(wèn)卷，并據此計算地中海飲食評分（MDS），以確定受試者對傳統地中海飲食的依從性及其膳食GL。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型，在校正潛在混雜因素后計算發(fā)生糖尿病的HR及相應的95%可信區間（CI）。

　　結果：高M(jìn)DS與糖尿病風(fēng)險呈負相關(guān)，與MDS≤3者相比，MDS≥6者發(fā)生糖尿病的HR為0.88（95%CI：0.78~0.99）。GL則與糖尿病呈正相關(guān)，與最低四分位組相比，GL最高四分位組發(fā)生糖尿病的HR為1.21（95%CI：1.05~1.40）。MDS較高的低GL飲食使糖尿病發(fā)生風(fēng)險降低20%。

　　結論/解釋?zhuān)悍蟼鹘y地中海飲食原則的低GL飲食也能降低2型糖尿病發(fā)病率。

　　引言

　　世界上很多地區的糖尿病（主要是2型糖尿病）患病率均不斷增高。超重及肥胖是糖尿病的主要危險因素，而飲食成分及其他生活方式因素在糖尿病發(fā)病中的作用尚無(wú)法量化。多項隊列研究顯示，選用以水果及蔬菜攝入量較高為特點(diǎn)的健康飲食模式可降低糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。特別需要強調的是，有三項前瞻性研究及一項干預研究表明，堅持地中海飲食可降低糖尿病的發(fā)病風(fēng)險。這提示，富含肉類(lèi)的飲食對糖尿病有不良影響，而富含橄欖油、蔬菜、水果、堅果、谷物及豆類(lèi)的飲食則對糖尿病有一定的預防作用。

　　血糖指數（GI）指的是碳水化合物的消化率及吸收率，它反映了碳水化合物升高血糖水平的能力，該指標對糖尿病發(fā)生風(fēng)險具有影響。有研究表明，長(cháng)期食用高GI食物可增加胰島素需求，促進(jìn)胰島素抵抗，損害胰腺β細胞功能，最終導致2型糖尿病。血糖負荷（GL）是GI與食物中碳水化合物含量之乘積，很多流行病學(xué)研究都采用這一既能反映碳水化合物質(zhì)量（即GI）又能反映其數量的指標對飲食進(jìn)行描述。數項但并非所有隊列研究顯示，高GL會(huì )增加糖尿病風(fēng)險。

　　為確定人們應食用何種食物來(lái)預防糖尿病，研究者在歐洲癌癥與營(yíng)養前瞻性研究（EPIC）的希臘隊列中評估了飲食的地中海評分（MDS）和GL及其與2型糖尿病發(fā)病率的相關(guān)性。我們一直關(guān)注GL而非GI，這主要是因為GL是GI這一常數與碳水化合物含量這一變量的乘積。鑒于從理論上講堅持地中海飲食及低GL飲食具有可取性，該研究旨在評估符合地中海飲食原則的低GL飲食是否具有益處。

　　方法

　　研究人群EPIC研究是一項前瞻性隊列研究，在歐洲10個(gè)國家的23個(gè)研究中心開(kāi)展，旨在探討生物學(xué)、飲食、生活方式及環(huán)境因素在癌癥及其他慢性疾病發(fā)病中的作用。本研究從EPIC研究中入選28572例受試者。研究方案符合赫爾辛基宣言，得到了國際癌癥研究機構（IARC）及雅典大學(xué)醫學(xué)院倫理委員會(huì )的批準，并獲取了所有受試者的書(shū)面知情同意。

　　飲食數據由經(jīng)培訓的專(zhuān)業(yè)人員采用半定量食物頻率問(wèn)卷法評估受試者入選研究前一年內攝入食物、飲料的情況，進(jìn)而評估其營(yíng)養素、酒精及能量攝入情況。

　　采用MDS從地中海飲食的9個(gè)關(guān)鍵膳食組分入手，評估受試者飲食與傳統地中海飲食的符合性。傳統地中海飲食常包含的每個(gè)膳食組分（蔬菜、豆類(lèi)、水果與堅果、谷類(lèi)、魚(yú)類(lèi)與海鮮及單不飽和脂肪/飽和脂肪比例較高）的評分均設為0或1。若受試者的攝入量高于性別特異性中位數則評分為1，否則評分為0。而對傳統地中海飲食中攝入量較少的組分如乳制品以及肉類(lèi)及肉制品而言，若受試者的攝入量≤性別特異性中位數則評分為1，否則評分為0。此外，男性每日酒精攝入量為10~50g、女性每日酒精攝入量為5~25g被評分為1；否則評分為0。因此，總的MDS評分范圍為0~9分。其中，0分表示對傳統地中海飲食的依從性最小，9分表示對傳統地中海飲食的依從性最大。

　　GL與GI平均每日GL=每份食物中每種碳水化合物的含量總和×每日攝入的平均食物份數×食物GI。通過(guò)GL/可利用的總碳水化合物含量來(lái)計算每位受試者的平均每日GI。

　　按照既往文獻報道的標準方式確定膳食問(wèn)卷中所涉及的各種食物的GI值，并關(guān)注了烹調/保存方法等有可能影響GI的一些因素。對一些GI值尚不確定的希臘食物，則采用與之相近的食物GI值或食物成分GI值。碳水化合物含量可忽略不計或無(wú)碳水化合物的食物（主要是肉類(lèi)、魚(yú)類(lèi)、脂肪及蛋類(lèi)）不計GI值。對GL貢獻由大至小的食物依次是面包、水果、意大利面/米飯/其他谷物、糖和糖果、饅頭/蛋糕/餡餅/餅干以及蔬菜，其對男性及女性GL的貢獻值分別為40%和31%、12%和14%、9%和8%、7%和9%、5%和9%及5%和5%。膳食GL與總碳水化合物的相關(guān)系數為0.91。

　　其他變量數據收集受試者基線(xiàn)時(shí)的受教育水平、總體力活動(dòng)水平等信息，并采用標準程序對其進(jìn)行人體測量，進(jìn)而計算體重指數（BMI）及腰臀比（WHR）。體力活動(dòng)水平以一天中每小時(shí)的日常能量消耗之代謝當量（MET）來(lái)表示。

　　受試者及隨訪(fǎng)最初的研究隊列包含28572例受試者。其中，1027例因失訪(fǎng)或隨訪(fǎng)期間無(wú)反應、2302例因入選時(shí)患有糖尿病、2604例因患有癌癥和/或心血管疾病和/或卒中、344例因缺失相關(guān)飲食變量而被排除在外。因此，共計有22295例受試者被納入至最終分析中。由經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓的醫務(wù)人員定期對受試者或其近親屬進(jìn)行電話(huà)隨訪(fǎng)。

　　糖尿病發(fā)病率通過(guò)病歷記錄、出院診斷及死亡證明，根據隨訪(fǎng)期間應用2型糖尿病治療藥物或患者的自我報告確診2型糖尿病。其中近60%的糖尿病經(jīng)由病歷記錄證實(shí)，糖尿病的診斷日期則采用病歷記錄、出院診斷及死亡證明中的最早日期或受試者調查問(wèn)卷中所示的日期。如果只知道診斷的年份，而不知道確切的診斷日期，則視診斷日期為當年的6月30日。計算糖尿病確診日期、因糖尿病外其他原因所致死亡日期或隨訪(fǎng)至2011年12月前的事件數。

　　統計分析采用Stata統計軟件進(jìn)行數據分析，描述分類(lèi)變量的頻率分布及連續變量的四分位值。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型，評估糖尿病與MDS（分類(lèi)：0~3分、4分、5分及6~9分）、GL（以性別特異四分位數進(jìn)行分類(lèi)）與GL及MDS聯(lián)合狀態(tài)（GL≤或>性別特異中位數及MDS≤或>中位數）的相關(guān)性。模型中，校正了受試者的年齡（以35歲、35~39歲、40~44歲、45~49歲、50~54歲、55~59歲、60~64歲、65~69歲及≥70歲進(jìn)行分類(lèi)）、性別、受教育水平（分為四個(gè)等級）、BMI、體力活動(dòng)水平及WHR（以性別特異四分位數進(jìn)行分類(lèi)）。鑒于GL與碳水化合物存在較高的相關(guān)性，為避免過(guò)度校正，評估MDS及GL與MDS聯(lián)用的模型進(jìn)一步校正了總能量攝入（根據性別特異性四分位數進(jìn)行分類(lèi)）情況，評估GL的模型則進(jìn)一步校正了非碳水化合物能量攝入（根據性別特異性四分位數進(jìn)行分類(lèi)）情況。

　　研究者還應用校正總能量攝入情況后用于評估GL的模型，估算了不同GI人群（根據性別特異性四分位數進(jìn)行分類(lèi)）發(fā)生糖尿病的HR。

　　對整個(gè)研究人群進(jìn)行統計分析，并對不同年齡、性別、BMI及體力活動(dòng)水平人群進(jìn)行相應的亞組分析。

　　結果

　　在中位隨訪(fǎng)11.34年間，對234935人年的隨訪(fǎng)分析顯示，共計有2330例受試者罹患2型糖尿病。MDS不同組及GL四分位各組受試者的基線(xiàn)特征見(jiàn)表1，其中男性的GL四分位界值為105.1、129.0和158.0，女性的GL四分位界值為87.0、105.5和127.1。分析顯示，受教育程度較高的受試者對地中海飲食的依從性更高，年輕受試者飲食的GL顯著(zhù)高于老年受試者。進(jìn)一步的分析發(fā)現，GL與MDS呈較弱的正相關(guān)關(guān)系（Spearman相關(guān)系數為0.28），MDS評分由低到高四組（≤3分、4分、5分及≥6分）受試者的平均GL分別為102.1、111.4、118.4和129.4。

　　不同MDS組的總體及各BMI水平亞組患者發(fā)生2型糖尿病的HR及95%可信區間見(jiàn)表2。總的來(lái)說(shuō)，地中海飲食依從性增高與2型糖尿病發(fā)病呈顯著(zhù)負相關(guān)；與MDS≤3者相比，MDS≥6的受試者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險顯著(zhù)降低（HR=0.88，95%CI：0.78~0.99）。對BMI不同人群的亞組分析結果顯示，在BMI<25kg/m2及BMI≥25kg/m2的受試者中，上述HR分別為0.94（95%CI：0.63~1.40）和0.87（95%CI：0.77~0.98）（異質(zhì)性檢驗P值=0.868）。進(jìn)一步的分析顯示，不同年齡、性別及體力活動(dòng)水平人群中地中海飲食依從性與2型糖尿病的關(guān)系均無(wú)顯著(zhù)異質(zhì)性，P值分別為0.560、0.487和0.495。

　　2型糖尿病與GL的相關(guān)性見(jiàn)表3。與最低四分位組相比，由低至高其他三個(gè)GL四分位組受試者的2型糖尿病風(fēng)險呈顯著(zhù)增高趨勢（P=0.013），發(fā)生2型糖尿病的HR分別為1.11（95%CI：0.98~1.25）、1.13（95%CI：0.99~1.29）和1.21（95%CI：1.05~1.40）。進(jìn)一步校正其他膳食因素對上述結果并無(wú)顯著(zhù)影響。具體而言，校正脂肪、纖維素、酒精及肉類(lèi)攝入情況后，與GL最低四分位組相比，GL最高四分位組受試者發(fā)生2型糖尿病的HR分別為1.21（95%CI：1.05~1.41）、1.21（95%CI：1.02~1.44）、1.18（95%CI：1.02~1.37）和1.20（95%CI：1.04~1.39）。對不同BMI人群的亞組分析顯示，在BMI<25kg/m2及BMI≥25kg/m2的受試者中，上述HR分別為0.77（95%CI：0.47~1.25，趨勢P值=0.308）和1.26（95%CI：1.08~1.47，趨勢P值=0.004）（異質(zhì)性檢驗P值=0.494）。進(jìn)一步的分析發(fā)現，不同年齡、性別及體力活動(dòng)水平人群中GL與2型糖尿病的關(guān)系均無(wú)顯著(zhù)異質(zhì)性，P值分別為0.113、0.951和0.415。

　　與最低四分位組受試者相比，由低至高其他三個(gè)GI四分位組受試者發(fā)生2型糖尿病的HR分別為1.14（95%CI：1.01~1.29）、1.13（95%CI：1.00~1.28）和1.14（95%CI：1.01~1.30）。不同BMI水平組受試者中，兩者的相關(guān)性并無(wú)異質(zhì)性（P=0.772）。

　　GL及MDS對2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的聯(lián)合影響如表4所示。與高GL+低MDS飲食組[（MDS≤4，GL>129.0（男性）/105.5（女性）]相比，高GL+高M(jìn)DS飲食組、低GL+低MDS飲食組以及低GL+高M(jìn)DS飲食組受試者發(fā)生2型糖尿病的HR分別為0.89（95%CI：0.79~1.00）、0.89（95%CI：0.78~1.02）和0.82（95%CI：0.71~0.95）。GL與MDS對2型糖尿病發(fā)病的影響并無(wú)顯著(zhù)交互作用（P=0.722）。

　　討論

　　該研究之數據表明，地中海飲食與低GL/GI飲食均可降低糖尿病風(fēng)險，且地中海飲食降低糖尿病風(fēng)險的作用不受GL水平的影響（交互P值=0.722）。在根據MDS及GL高低對飲食進(jìn)行二分類(lèi)的各組受試者中，以高M(jìn)DS+低GL組的糖尿病風(fēng)險最低。在地中海飲食中，對GL貢獻較小的橄欖油及蔬菜占了很大的部分，故該飲食的GL較低也就不足為奇。該研究顯示，高M(jìn)DS+低GL飲食可使2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險降低約20%。

　　1995年，Trichopoulou及其同事率先創(chuàng )建了一種評估對地中海飲食依從性的簡(jiǎn)單評分系統。自那時(shí)起，人們就開(kāi)始應用和修訂該評分系統用以評估地中海飲食與總死亡率以及心腦血管疾病特定健康結局、總體癌癥及各種癌癥之間的相關(guān)性。2型糖尿病與上述疾病存在共同的危險因素，多項隊列研究顯示，2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險與較高的地中海飲食依從性呈負相關(guān)。其中，規模最大的一項研究對EPIC隊列中11994例糖尿病患者（不包括挪威及希臘患者）的分析發(fā)現，與依從性較低者相比，對地中海飲食依從性處于中等及較高水平的人群發(fā)生糖尿病的HR分別為0.93（95%CI：0.86~1.01）和0.88（95%CI：0.79~0.97）；在肥胖受試者中，地中海飲食依從性與糖尿病的相關(guān)性有所減弱。但是，該研究中，肥胖對兩者的相關(guān)性并無(wú)顯著(zhù)影響。雖然地中海飲食在體重控制中的作用尚存爭議，但在地中海國家開(kāi)展的大多數研究中，地中海飲食的依從性與超重并無(wú)相關(guān)性。這提示，地中海飲食預防糖尿病的作用可能并不是通過(guò)體重控制而是通過(guò)地中海飲食的一些膳食特征來(lái)實(shí)現的。但是，隊列研究極少記錄隨訪(fǎng)期間受試者的體重變化信息，故通常難以解答地中海飲食預防糖尿病的作用機制。

　　另一項研究對13380例西班牙大學(xué)畢業(yè)生進(jìn)行了為期4.4年的隨訪(fǎng)。研究結束時(shí)，共計103例受試者罹患糖尿病。其結果顯示，與地中海飲食依從性最低組（MDS<3）相比，對地中海飲食依從性非常高的受試者（MDS≥7）之糖尿病風(fēng)險顯著(zhù)降低（發(fā)病率比為0.17，95%CI：0.04~0.72）。

　　GISSI-Prevenzione研究入選8291例有近期心肌梗死病史的印度患者，對其隨訪(fǎng)3.5年。結果發(fā)現，地中海飲食可顯著(zhù)降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險；與最低四分位組相比，對地中海飲食的依從性位于最高四分位組的受試者發(fā)生糖尿病的OR值為0.65（95%CI：0.49~0.85）。但是，GISSI-Prevenzione研究有其局限性。首先，研究中的MDS僅根據生熟蔬菜、水果、魚(yú)及橄欖油的攝入情況進(jìn)行評估；其次，與對照飲食組相比，地中海飲食組的2型糖尿病患者的血糖控制情況更好。

　　目前尚不確定地中海飲食的哪個(gè)組分對其預防糖尿病的作用貢獻最大。地中海飲食的獨特特點(diǎn)在于采用的是特級初榨橄欖油，因此單不飽和脂肪酸/飽和脂肪酸比例較高。對膳食脂肪與糖尿病的回顧分析顯示，特級初榨橄欖油能改善胰島素敏感性，降低2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險。但一項在心血管高危受試者中開(kāi)展的隨機對照研究卻發(fā)現，與低脂飲食組相比，輔以特級初榨橄欖油及堅果的兩個(gè)地中海飲食組的糖尿病發(fā)病風(fēng)險并無(wú)差異，HR分別為0.49（95%CI：0.25~0.97）和0.48（95%CI：0.24~0.96）。但這項隨機研究的樣本量相對較小，在對418例受試者為期4年的中位隨訪(fǎng)期間僅54例受試者罹患2型糖尿病。

　　該研究有關(guān)GL的結果與2008年發(fā)表的一項系統回顧的結果相一致。該系統回顧顯示，與最低四分位組相比，最高四分位組受試者發(fā)生糖尿病的匯集RR值為1.27（95%CI：1.12~1.45）。隨后，有8項研究進(jìn)一步探討了這一問(wèn)題。其中，規模最大的一項研究對護士健康研究的最新數據進(jìn)行了分析。其結果顯示，共計新發(fā)近7000例糖尿病；與最低四分位組相比，GL最高四分位組受試者的糖尿病發(fā)病率顯著(zhù)增加了30%。中國及荷蘭開(kāi)展的兩項隊列研究也發(fā)現，GL與糖尿病呈正相關(guān)，且相關(guān)程度相當。但是，也有五項研究顯示，兩者并無(wú)明確的相關(guān)性。不過(guò)，除美國黑人女性健康研究入選了1900余例受試者外，其他四項研究的樣本量均較小。

　　與既往大多數研究一樣，該研究發(fā)現糖尿病與不同食物中的碳水化合物之血糖反應性指標--GI具有相關(guān)性。

　　高GL飲食可使血糖及胰島素水平迅速增高。機體對胰島素需求的長(cháng)期增加可最終導致胰腺β細胞衰竭，進(jìn)而引發(fā)糖耐量受損及胰島素抵抗增加，而后兩者均是糖尿病的預測因素。此外，膳食高GL也不利于糖尿病患者的血糖控制。

　　超重患者在血糖負荷后通常更易出現不能控制的餐后高血糖。既往兩項研究表明，膳食高GL在超重及肥胖患者糖尿病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。盡管本研究未發(fā)現不同BMI水平人群之間具有顯著(zhù)的統計學(xué)異質(zhì)性，但其結果與該觀(guān)察性研究相一致。

　　該研究具有下述顯著(zhù)優(yōu)勢：①其是基于一般人群的隊列研究，涉及了很大一部分堅持地中海飲食的受試者；②研究的樣本量較大，隨訪(fǎng)時(shí)間相對較長(cháng)，有助于識別大量的糖尿病病例；③為前瞻性研究，確保了暴露與疾病的時(shí)間先后順序，并使飲食習慣相關(guān)的信息偏倚最小化。但是，鑒于該研究是一項持續性研究，而飲食是一種可變化的因素，故無(wú)法確保整個(gè)隨訪(fǎng)期間研究隊列的飲食習慣一直保持一致。為此，研究者除外了罹患易在確診后改變飲食習慣的疾病（癌癥、卒中或心血管疾病）的受試者。同時(shí)，研究者額外進(jìn)行了一年的研究，并獲得了基本相同的結果，從而排除了隱性糖尿病對飲食習慣的潛在影響。

　　眾所周知，有很大一部分中老年人患有未被診斷的2型糖尿病。在該研究中，上述患者被歸入非糖尿病組。如果未被診斷的2型糖尿病與飲食的相關(guān)性與確診的2型糖尿病相似，那么研究就低估了飲食與糖尿病的真實(shí)相關(guān)性。

　　就混雜因素而言，超重及肥胖是糖尿病的主要危險因素，而高GL飲食會(huì )促進(jìn)體重增加，故研究非常謹慎地校正了與體型相關(guān)的主要因素（如BMI、WHR、能量攝入及體力活動(dòng)）。

　　綜上可見(jiàn)，該項在一般人群中開(kāi)展的前瞻性隊列研究顯示，符合地中海飲食原則的低GL飲食同樣能降低2型糖尿病的發(fā)病率。