編者按

　　降糖藥物的心血管安全性是近年來(lái)關(guān)注的熱點(diǎn)，在第七屆肥胖與糖尿病論壇上，專(zhuān)門(mén)設立了“新型降糖藥物的心血管終點(diǎn)研究——起源與展望”專(zhuān)題研討會(huì )。來(lái)自西京醫院的姬秋和教授發(fā)表了精彩報告，主要內容如下。

　　西京醫院姬秋和

　　1降低心血管風(fēng)險是糖尿病管理的重要內容

　　2型糖尿病患病率日益增高，其危害不容忽視。目前，全球范圍內糖尿病患者數量已達3.87億。預計到2035年這一數字將進(jìn)一步增加至5.92億。糖尿病對人群的主要危害在于其可增加心血管風(fēng)險。數據顯示，65歲以上糖尿病患者中，至少68%的人死于心臟疾病。糖尿病患者的心臟病及卒中風(fēng)險均較非糖尿病者高兩倍以上。因此，降低心血管風(fēng)險是糖尿病管理的一個(gè)主要關(guān)注點(diǎn)。

　　2型糖尿病較常見(jiàn)的心血管風(fēng)險因素包括：高血糖、高血壓、血脂異常及肥胖。隨著(zhù)合并危險因素數量的增加，糖尿病患者的心血管死亡風(fēng)險顯著(zhù)增高。因此，要想降低2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險，有必要對上述危險因素進(jìn)行積極干預。

　　2降糖治療的心血管獲益和安全性

　　強化降糖的心血管獲益仍存爭議

　　雖然HbA1c水平下降與降低微血管及大血管風(fēng)險相關(guān)，但既往開(kāi)展的常規降糖與強化降糖對2型糖尿病心血管終點(diǎn)影響的大型臨床研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE及VADT研究）結果并不一致。仔細分析不難發(fā)現，這可能與上述研究中患者的基線(xiàn)心血管風(fēng)險及治療時(shí)間存在差異有關(guān)（圖1）。迄今為止，尚無(wú)前瞻性研究支持強化降糖治療可降低2型糖尿病患者的死亡率。就心血管風(fēng)險而言，雖有大型研究證實(shí)了強化降糖在微血管并發(fā)癥方面的獲益，但這些研究對大血管結局的影響結果并不一致。對上述研究的薈萃分析顯示，強化降糖能為患者帶來(lái)大血管風(fēng)險方面的適度獲益。總的來(lái)說(shuō)，強化降糖的心血管獲益仍有待進(jìn)一步研究與確定。

　　降糖新藥的心血管監管要求

　　鑒于既往有些降糖藥物（如甲苯磺丁脲）在上市后應用過(guò)程中陸續被發(fā)現可增加心血管風(fēng)險，有些藥物（如磺脲類(lèi)）的心血管安全性也遭受顧慮，為確保降糖新藥的心血管安全性，美國藥品食品監督管理局（FDA）要求新藥需提供心血管終點(diǎn)研究數據。FDA要求根據設計良好的研究的薈萃分析結果確定是否進(jìn)一步開(kāi)展上市后心血管終點(diǎn)研究。若藥物心血管風(fēng)險比（HR）的雙側95%可信區間（CI）上限<1.3，一般無(wú)需開(kāi)展上市后心血管終點(diǎn)研究；若HR雙側95%CI的上限在1.3~1.8范圍內，則需要開(kāi)展上市后心血管終點(diǎn)研究作進(jìn)一步確證；若HR雙側95%CI的上限>1.8則被視為缺乏足夠的安全數據，不予獲批上市。

　　評估2型糖尿病新藥的心血管安全性和獲益

　　回顧目前已經(jīng)完成和正在進(jìn)行的評估2型糖尿病新藥（DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑及SGLT2抑制劑）心血管安全性及潛在降低心血管風(fēng)險作用的研究可見(jiàn)：①DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑已發(fā)布的心血管安全性試驗總體結果呈現中性（圖2）。具體來(lái)說(shuō)，已經(jīng)完成的DPP-4抑制劑（沙格列汀、阿格列汀及西格列汀）的心血管安全性研究（SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS）結果均呈中性，HR分別為1.0（95%CI：0.89~1.12）、0.96（95%CI：UL≤1.16）和0.98（95%CI：0.88~1.09）。已經(jīng)完成的GLP-1受體激動(dòng)劑利司那肽的ELIXA研究結果呈中性（HR=1.02，95%CI：0.89~1.17）；有關(guān)利拉魯肽的LEADER研究已完成，結果將在2016年美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）年會(huì )上發(fā)布。

　　②SGLT2抑制劑恩格列凈被證實(shí)可降低心血管風(fēng)險。SGLT2抑制劑恩格列凈是目前唯一被證實(shí)可降低心血管風(fēng)險的降糖藥物。EMPA-REGOUTCOME研究顯示，恩格列凈可使因心衰住院、心血管死亡及全因死亡風(fēng)險分別降低35%、38%和32%。

　　回顧過(guò)去，既往心血管安全性研究尚無(wú)法滿(mǎn)足很多臨床需求。首先，大多數僅采用安慰劑對照而未設置活性對照藥物；其次，大多數研究入選的2型糖尿病患者病程較長(cháng)。此外，既往尚缺乏具有充分效力的針對磺脲類(lèi)藥物心血管風(fēng)險的頭對頭心血管終點(diǎn)研究。最后，既往降糖藥物的心血管安全性研究未將腎臟安全性納入考慮范圍。

　　因此，未來(lái)有必要進(jìn)一步開(kāi)展具有充分效力的頭對頭心血管終點(diǎn)研究，研究2型糖尿病早期患者接受長(cháng)期治療的心血管安全性及潛在心血管保護作用。鑒于腎臟和心血管疾病在糖尿病患者中存在聯(lián)系，未來(lái)非常有必要將降糖藥物的腎臟安全性納入考慮范圍。

　　正在進(jìn)行的利格列汀心血管安全性的臨床試驗（CAROLINA和CARMELINA）結果令人期待。其中，CAROLINA研究是首項針對利格列汀與活性對照藥物格列美脲的頭對頭心血管終點(diǎn)研究，具備檢出心血管事件差異的充分效力。CARMELINA則是基于FDA及EMA要求、在8000余例患者中開(kāi)展的利格列汀與安慰劑相比較的長(cháng)期研究，首次在一項研究中同時(shí)評估了DPP-4抑制劑的心血管安全性及腎臟安全性。另外，CAROLINA研究人群有別于其他已完成的心血管安全性研究，其糖尿病患者相對病程更短，血糖控制情況相對更好，更少合并心肌梗死病史、接受胰島素及TZD類(lèi)藥物治療者比例更少。總的來(lái)說(shuō)，上述兩項研究涉及獨特，結果令人期待。

　　小結

　　既往大型前瞻性研究（UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT）顯示，強化降糖對心血管獲益的結果并不一致。為確保降糖新藥的心血管安全性，FDA要求對降糖新藥物開(kāi)展心血管結局試驗。已完成的腸促胰素類(lèi)藥物的心血管結局試驗（SAVOR、EXAMINE、TECOS、ELIXA）顯示，心血管總體安全性呈中性結果。正在進(jìn)行的心血管結局試驗（CAROLINA、CARMELINA）設計獨特，結果令人期待。已完成的EMPA-REGOUTCOME研究顯示SGLT2抑制劑藥物恩格列凈是目前唯一一個(gè)被證實(shí)可降低心血管風(fēng)險的降糖藥物，具有里程碑式的意義。