編者按

　　本文選自Diabetologia2016年2月刊。Diabetologia是歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）的官方月刊，2014年度影響因子為6.880，分為評論（Commentary）、綜述（Reviews）、爭鳴（Fordebate）、論著(zhù)（Articles）等欄目，內容涉及臨床試驗、流行病學(xué)調查、遺傳學(xué)研究、胰島研究、代謝學(xué)、病理生理和并發(fā)癥研究等方面。《國際糖尿病》與Diabetologia進(jìn)行版權合作，每期精選部分Diabetologia文章進(jìn)行刊登，以期幫助國內臨床醫生更加方便快捷地獲取糖尿病領(lǐng)域的最新信息。

　　摘要

　　目的/假設：該項研究旨在觀(guān)察并確定與所有降壓藥物均白天服用相比，將至少一種降壓藥物睡前服用全天劑量能否更顯著(zhù)地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

　　方法：該項前瞻性、隨機、開(kāi)放標簽、盲終點(diǎn)研究，共計入選2012例不合并糖尿病的高血壓患者，其中男性及女性分別有976例和1036例，平均年齡為52.7±13.6歲。采用計算機生成的分配表對其進(jìn)行隨機化，將其分為白天服藥組與睡前服藥組，前者所有處方降壓藥均白天服用，后者至少一種降壓藥在睡前服用全天劑量。研究者在評估新發(fā)糖尿病發(fā)生情況時(shí)對患者的高血壓治療方案并不知情。

　　結果：中位隨訪(fǎng)5.9年間，共計171例患者罹患2型糖尿病。與白天服藥組相比，睡前服用組患者的夜間血壓（BP）均值顯著(zhù)降低，夜間相對血壓下降更顯著(zhù)，非杓型高血壓患病率更低（32%vs.52%，P<0.001）；新發(fā)糖尿病事件發(fā)生率更低（4.8%vs.12.1%，P<0.001），校正空腹血糖、腰圍、夜間收縮壓均值、杓型分類(lèi)及慢性腎臟疾病（CKD）后的新發(fā)糖尿病風(fēng)險更低[非校正后HR=0.41（95%CI：0.29~0.58），校正后HR=0.43（95%CI：0.31~0.61）]。進(jìn)一步分析顯示，與其他種類(lèi)降壓藥物相比，睡前服用血管緊張素受體阻斷劑（ARB）、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類(lèi)藥物及β受體阻滯劑治療能更顯著(zhù)地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險，HR分別為0.39（95%CI：0.22~0.69，P<0.01）、0.31（95%CI：0.12~0.79，P=0.015）和0.35（95%CI：0.14~0.85，P=0.021）。

　　結論/解釋?zhuān)涸诓缓喜⑻悄虿〉母哐獕夯颊咧校c所有降壓藥物白天服用相比，將至少一種降壓藥物（主要是調節或阻斷血管緊張素II作用的降壓藥）在睡前服用可更好地改善動(dòng)態(tài)BP（ABP）控制，進(jìn)一步顯著(zhù)降低夜間BP，并降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

　　引言

　　高血壓通常與胰島素抵抗伴發(fā)存在。腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的激活及隨后血管緊張素II及醛固酮的增高可增加肝糖釋放，降低胰島素敏感性。此外，高血糖還可增加血清醛固酮水平。因此，除了降低血壓外，阻斷RAAS還可能是控制葡萄糖耐量受損及胰島素耐量受損的有效策略。實(shí)際上，已有數項大型臨床試驗表明，應用血管緊張素受體阻斷劑（ARB）或ACE抑制劑（ACEI）可降低高血壓患者新發(fā)糖尿病的發(fā)生率。心臟結局預防評估（HOPE）研究顯示，與安慰劑相比，睡前應用ACEI類(lèi)藥物雷米普利不僅可顯著(zhù)減少主要終點(diǎn)心血管疾病（CVD）死亡、心肌梗死及卒中，還可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低34%。但是，同樣將受試者隨機分為雷米普利組與安慰劑組，但未對治療時(shí)間作強制要求的雷米普利及羅格列酮減少糖尿病發(fā)生（DREAM）研究則并未發(fā)現，雷米普利具有預防新發(fā)糖尿病的益處。

　　就降壓治療在一天中所實(shí)施的時(shí)間而言，多項臨床研究表明，各種降壓藥物及其聯(lián)合治療方案，采用早上與睡前兩種不同治療時(shí)間給藥時(shí)，在降壓療效、作用持續時(shí)間、安全性和/或對24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓（ABP）模式的影響方面均存在差異。由于RAAS具有高度的晝夜節律，夜間睡眠時(shí)處于激活狀態(tài)，因此，與白天服藥相比，選擇每天一次在睡前服用ARB及ACEI類(lèi)藥物對動(dòng)態(tài)血壓監測（ABPM）所示的夜間BP均值具有更顯著(zhù)的治療作用，且不受藥物終末半衰期的影響。此外，近期研究發(fā)現，與早上服用相比，睡前服用ARB-鈣離子拮抗劑（CCB）、ACEI-CCB及ARB-利尿劑行聯(lián)合治療同樣能更顯著(zhù)地降低夜間BP均值。

　　多項獨立前瞻性研究發(fā)現，在伴或不伴有糖尿病的患者中，獨立于日間診室血壓及動(dòng)態(tài)血壓監測（ABPM）所示的日間或24小時(shí)BP均值，夜間血壓增高是CVD的顯著(zhù)危險因素。因此，高血壓治療時(shí)間對夜間血壓調節的影響可能具有臨床意義。最重要的是，有研究表明，夜間ABP而非日間ABP或診室血壓是新發(fā)糖尿病的顯著(zhù)預后標志物。此外，首項有關(guān)治療時(shí)間的前瞻性隨機研究MAPEC研究（動(dòng)態(tài)血壓監測預測心血管事件研究）顯示，在糖尿病高危患者、慢性腎臟疾病（CKD）及頑固性高血壓患者中，與常規早上服藥相比，睡前服用至少一種專(zhuān)門(mén)降低ABP的常規降壓藥物可更好地降低CVD風(fēng)險。此外，不論受試患者所處方應用的降壓藥物種類(lèi)如何，隨機分配至白天服藥組的患者發(fā)生CVD的風(fēng)險比（HR）均更高。此外，在隨機分配至至少有一種降壓藥物睡前服用組的患者中，與其他降壓藥物相比，ARB類(lèi)藥物能更顯著(zhù)地降低CVD風(fēng)險。但是，目前尚不清楚高血壓治療時(shí)間是否會(huì )影響新發(fā)糖尿病風(fēng)險。

　　綜上，我們提出了既往從未得到過(guò)前瞻性評估的假設：①與所有降壓藥物均早上服用相比，將至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用可更好地預防新發(fā)糖尿病的發(fā)生；②與其他降壓藥物相比，RAAS抑制劑或阻斷劑睡前服用可更好地實(shí)現上述效果。專(zhuān)門(mén)旨在前瞻性評估“與白天服用降壓藥相比，睡前服用能否降低CVD、新發(fā)糖尿病及腎臟事件風(fēng)險”的MAPEC研究則使我們能夠對上述假設進(jìn)行驗證。

　　方法

　　入選與排除標準MAPEC研究的詳細原理及設計參見(jiàn)既往已發(fā)表的文獻。總的來(lái)說(shuō)，MAPEC研究的受試者為年齡≥18歲，堅持常規白天活動(dòng)、夜間睡眠的西班牙人。入選標準是受試者血壓正常、雖有高血壓但未接受治療或是白天應用所有處方降壓藥物后出現治療抵抗；排除標準是伴有妊娠、藥物/酗酒史、從事夜間/輪班工作、合并艾滋病（AIDS）、1型糖尿病、繼發(fā)性高血壓或CVD（不穩定性心絞痛、心力衰竭、危及生命的心律失常、腎臟及III~IV級視網(wǎng)膜病變）、不能耐受ABPM、無(wú)法溝通以及難以滿(mǎn)足所有的研究要求。該項前瞻性單中心研究得到了西班牙國家臨床研究倫理委員會(huì )的批準，并獲取了所有受試者的書(shū)面知情同意。

　　受試者與診斷標準2000~2007年間，研究者共計招募3612例滿(mǎn)足入選/排除標準的受試者，其中268例受試者因基線(xiàn)未充分行ABPM、不同意額外進(jìn)行ABPM評估而被排除在外，共計剩余3344例受試者可提供研究所需的所有信息。這些受試者的平均年齡為52.6±14.5歲，男性及女性分別有1718例和1626例。進(jìn)一步分析發(fā)現，基線(xiàn)時(shí)有688例高血壓患者已經(jīng)被診斷為2型糖尿病，故被排除在分析之外。這樣就共計剩余2656例受試者，其中有644例受試者基線(xiàn)血壓正常，故未被納入至評估降壓藥物不同服用時(shí)間對患者臨床結局影響的試驗中。因此，該研究最終所評估的受試者是2012例不合并糖尿病的高血壓患者，其中男性及女性分別有976例和1036例，平均年齡為52.7±13.6歲（圖1）。

　　未接受治療的高血壓患者采用目前ABPM的標準來(lái)定義，指的是日間收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）均值≥135/85mmHg或夜間SBP/DBP均值≥120/70mmHg。新發(fā)糖尿病指在至少三個(gè)月后至少兩次臨床評估時(shí)空腹血糖≥7.0mmol/L。此外，所有受試者在研究期間均未接受過(guò)任何降糖治療。CKD指的是在至少三個(gè)月后至少兩次評估時(shí)估計腎小球濾過(guò)率（GFR<60ml/min/1.73m2、存在白蛋白尿（尿白蛋白排泄率≥30mg/24h）或兩種兼有。研究采用CKD-流行病合作工作組（CKD-EPI）公式評估GFR（單位為ml/min/1.73m2），根據美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次修訂的定義診斷代謝綜合征。

　　研究設計MAPEC研究是一項前瞻性、隨機、開(kāi)放標簽、盲終點(diǎn)（PROBE）試驗，旨在評估處方降壓藥物不同治療時(shí)間方案對CVD、新發(fā)糖尿病及CKD結局的影響。因此，研究者根據招募順序采用計算機隨機化計算器所生成的分配表將受試患者隨機分配至白天服藥組與睡前服藥組，前者所有降壓藥物均在白天服用，后者將至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用，若患者需同時(shí)應用其他降壓藥，則其他降壓藥在白天服用。

　　研究并未專(zhuān)門(mén)指定一種具體的降壓藥物作為觀(guān)察性藥物，在既往未接受治療的高血壓患者中，參與該研究的醫生可從一線(xiàn)治療藥物中選擇任何一種類(lèi)型的推薦藥物處方給患者進(jìn)行治療。將初始接受各種降壓?jiǎn)嗡幹委煟?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.qwdk666.com/product/59297.html' target='_blank'>纈沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、雷米普利、螺普利、氨氯地平、硝苯地平控釋片、奈必洛爾、托拉塞米及多沙唑嗪控釋片）的患者分別隨機分配至白天服藥及睡前服藥組，以確保白天服藥組與睡前服藥組兩組患者中接受每種降壓藥物治療的患者比例相當。若基于A(yíng)BP界值標準，隨訪(fǎng)期間任何時(shí)候患者的ABP仍未得到控制，則可按照現有臨床實(shí)踐中的做法進(jìn)一步加用藥物。

　　伴有頑固性高血壓的患者被隨機分配至白天治療組與睡前治療組，前者采用一種新的降壓藥物替換原來(lái)應用的一種降壓藥，改變治療性質(zhì)但不改變總的用藥種數，且所有降壓藥物均在白天服用；后者雖也是采用一種新的降壓藥替換原來(lái)應用的一種降壓藥，但新?lián)Q用的降壓藥在睡前而非白天服用。若隨訪(fǎng)期間，患者的ABP仍未得到控制，則可：①對白天治療組的患者，換用另一種其他類(lèi)型的降壓藥物，仍保持所有藥物均白天服用；②對睡前治療組的患者，可逐漸將更多白天服用的降壓藥物轉變?yōu)樗胺茫虎鄄徽撌前滋爝€是睡前治療組均可進(jìn)一步加用降壓藥物。

　　在未得到控制（即ABP超過(guò)前述界值）的患者中，隨訪(fǎng)期間研究者通常基于定期A(yíng)BPM的結果來(lái)調整治療方案。此外，每次隨訪(fǎng)時(shí)盡管研究未作評估，但卻強調患者要堅持每天治療的時(shí)間（即白天服藥或睡前服藥），并堅持應用處方藥物。另外，研究者還根據患者的自我報告和/或研究者的非定向提問(wèn)及體格檢查發(fā)現并登記不良事件的類(lèi)型、持續時(shí)間、嚴重程度、強度及其與高血壓治療的可能關(guān)系。

　　ABP、腕關(guān)節活動(dòng)度及其他評估指標基線(xiàn)時(shí)及隨訪(fǎng)期間每次隨診行預定ABPM監測時(shí)，在連續48小時(shí)監測期間，采用經(jīng)校準的SpaceLabs90207ABPM監測儀于07:00~23:00期間，每隔20分鐘、夜間每隔30分鐘自動(dòng)測量所有患者的SBP和DBP。由于包括平均BP值在內的ABP特征的精確計算以及杓型高血壓分類(lèi)在很大程度上均取決于A(yíng)BPM的持續時(shí)間，因此，與最常用的連續監測24小時(shí)相比，研究采用連續48小時(shí)監測以改善結果的可重復性。在連續兩天進(jìn)行ABPM監測期間，受試者需在堅持自己日常活動(dòng)最小程度受限的前提下，維持類(lèi)似的作息表，并避免在白天午睡。按照現有推薦，在連續兩天監測期間，若測量值缺失達到或超過(guò)30%、超過(guò)連續兩小時(shí)的數據缺失、監測期間患者作息不規律亦或夜間睡眠時(shí)間不足6小時(shí)或超過(guò)12小時(shí)，則監測所得的BP數據不能用于分析，應選擇在同一周重復行ABPM監測。

　　所有受試者均在慣用手腕上佩戴actigraph體動(dòng)記錄儀，以便在為期48小時(shí)的ABPM監測期間每隔1分鐘記錄一次體力活動(dòng)水平。采用專(zhuān)用軟件對actigraph體動(dòng)記錄儀的數據進(jìn)行分析，以核實(shí)受試者白天有無(wú)午睡，并精確確定日間清醒及夜間睡眠的起止時(shí)間，從而準確獲得相應的ABP均值。

　　在實(shí)施48小時(shí)ABPM監測的同一周，于空腹過(guò)夜后的早8:00~9:00門(mén)診抽取受試者的肘靜脈血；于A(yíng)BPM監測的首個(gè)24小時(shí)收集患者尿液。采用醫院實(shí)驗室的常規自動(dòng)分析技術(shù)對患者的血樣及尿樣進(jìn)行分析。在開(kāi)始每個(gè)為期48小時(shí)的ABPM監測前，由同一觀(guān)察者在患者坐位至少休息10分鐘后采用經(jīng)驗證的自動(dòng)示波裝置連續六次測量，以獲得診室血壓數據。

　　隨訪(fǎng)隨訪(fǎng)期間，每年對受試者進(jìn)行上述評估（包括傳統的日間診室BP測量、48小時(shí)ABPM/手腕活動(dòng)度監測及血尿分析）。若醫生改變治療方案以改善ABP控制時(shí)，上述評估頻率應更頻繁，需要在改變方案后3個(gè)月進(jìn)行評估。觀(guān)察者對高血壓患者的治療方案處于盲態(tài)，且不參與臨床評估、ABP測量以及評估新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險及其他研究結局變量的統計分析。至少于每年及最后一次ABPM監測的那年審查所有受試者的完整臨床病歷（包括隨訪(fǎng)期間所有定期進(jìn)行的化驗檢查）。

　　統計方法按照傳統標準對ABPM譜進(jìn)行編輯，以校正測量誤差及離群值，將讀數>250mmHg或<70mmHg的SBP、>150mmHg或<40mmHg的DBP、>150mmHg或<20mmHg的脈壓（PP即SBP-DBP）自動(dòng)剔除。根據通過(guò)48小時(shí)監測所得的所有有效讀數的平均值計算48小時(shí)ABP均值，分別根據48小時(shí)監測期間腕部佩戴的體動(dòng)記錄儀所示的日間活動(dòng)及夜間睡眠期間所得的所有有效讀數計算日間及夜間ABP均值。整合48小時(shí)ABPM監測所得的所有數據，根據公式[（日間ABP均值-夜間ABP均值）/日間ABP均值]×100來(lái)計算夜間的相對血壓下降情況（血壓下降指數），即與日間活動(dòng)期間平均血壓相比夜間睡眠期間平均BP的降幅百分比（%）。為便于比較，若受試者夜間相對SBP下降≥10%則視為杓型高血壓，否則視為非杓型高血壓。

　　對連續變量及比例變量分別采用雙側t檢驗及非參數χ2檢驗對意向性治療基礎上兩個(gè)治療時(shí)間組（即所有降壓藥物白天服用組與至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用組）患者的人口統計學(xué)及臨床特征進(jìn)行對比分析。采用Cox比例風(fēng)險模型，在校正顯著(zhù)混雜變量后評估不同治療時(shí)間方案及不同類(lèi)型降壓藥物治療所對應的事件發(fā)生的估計HR值。作生存分析時(shí)，對新發(fā)糖尿病患者及未新發(fā)糖尿病患者分別隨訪(fǎng)至糖尿病確診及最后一次臨床評估時(shí)。采用Kaplan-Meier乘積極限法生成生存曲線(xiàn)，并采用Mantellogrank檢驗進(jìn)行對比分析。

　　結果

　　上午及睡前治療組的人口統計學(xué)特征、實(shí)驗室指標及ABP在2012例受試者中，隨機分配至上午治療組與睡前治療組者分別有1029例和983例，中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為5.9年和5.8年。基線(xiàn)時(shí)，兩組受試者的代謝綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、貧血、CKD及肥胖的患病率以及所有研究所評價(jià)的體格測量指標均相當，診室BP、平均ABP及非杓型高血壓的患病率也相當（表1）。與研究設計相一致，兩組受試者所應用的降壓藥物種類(lèi)及數量并無(wú)差異（表2）。此外，兩組受試者中，接受他汀治療、小劑量阿司匹林（100mg/d）治療者的比例也相似（16.2%vs.15.3%，P=0.551和10.5%vs.11.4%，P=0.519）。

　　最后一次評估時(shí)的數據顯示，與上午治療組相比，睡前治療組患者夜間SBP/DBP均值下降更顯著(zhù)（P<0.001）；夜間SBP/DBP相對降幅更大，非杓型血壓患者的比例更低（32%vs.52%，P<0.001）；ABP尤其是夜間睡眠期間ABP得到適當控制的患者比例更高（P<0.001）（表2）。但是，兩組患者中不良事件的發(fā)生率并無(wú)差異（6.3%vs.6.0%，P=0.569）。鑒于隨訪(fǎng)期間研究者對受試患者的控制較為嚴格，定期進(jìn)行ABPM，因此，最后一次評估時(shí)上午治療組與睡前治療組僅分別有2例和3例患者出現現有ABPM診斷標準所示的夜間低血壓，但這些患者均未新發(fā)糖尿病。

　　不同高血壓治療時(shí)間方案所對應的新發(fā)糖尿病風(fēng)險中位隨訪(fǎng)5.9年間（1.0~8.9年），共計171例患者罹患2型糖尿病。與上午治療組相比，睡前治療組新發(fā)糖尿病發(fā)生率更低（4.8%vs.12.1%，P<0.001）。校正與不校正表1所有變量中的顯著(zhù)影響因素（如空腹血糖、腰圍、夜間BP均值、杓型分類(lèi)及CKD）時(shí)，與上午治療組相比，睡前治療組新發(fā)糖尿病的HR均更低（非校正后HR=0.41，校正后HR=0.43）。此外，獨立于高血壓治療時(shí)間外，空腹血糖每增加1mmol/L、腰圍每增大1cm、夜間BP每增加5mmHg、非杓型高血壓及伴有CKD所對應的新發(fā)糖尿病HR值分別為3.11（95%CI：2.43~3.98，P<0.001）、1.03（95%CI：1.02~1.04，P<0.001）、1.12（95%CI：1.06~1.17，P<0.001）、1.45（95%CI：1.03~2.05，P=0.027）和1.41（95%CI：1.02~1.95，P=0.039）。圖2顯示的是兩個(gè)不同治療時(shí)間組患者的Kaplan–Meier生存曲線(xiàn)，結果可見(jiàn)，不同治療時(shí)間組患者的新發(fā)糖尿病無(wú)事件生存率存在顯著(zhù)差異（logrank值為28.0，P<0.001）。不同降壓藥物種類(lèi)及治療時(shí)間方案所對應的新發(fā)糖尿病風(fēng)險圖3a顯示白天上午治療時(shí)應用不同種類(lèi)降壓藥物所對應的新發(fā)糖尿病校正后HR。每一類(lèi)患者包含了白天服用該類(lèi)降壓藥物的所有患者，既包括單藥治療者也包括與其他降壓藥聯(lián)合治療者。由于與其他降壓藥物相比服用ARB的患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險最低，因此，將其作為對照組。結果發(fā)現，白天上午服用時(shí)，各種降壓藥物的校正后新發(fā)糖尿病HR完全相當。

　　圖3b顯示睡前治療時(shí)應用不同種類(lèi)降壓藥物所對應的新發(fā)糖尿病校正后HR。每一類(lèi)患者包含了所有睡前應用該種類(lèi)降壓藥物全天劑量的患者，既包括單藥治療者，也包括與其他降壓藥物聯(lián)合應用者（聯(lián)合應用的降壓藥可睡前服用全天劑量，也可白天服用）。結果發(fā)現，與其他種類(lèi)降壓藥物相比，睡前應用ARB、ACEI類(lèi)藥物及β受體阻滯劑的患者新發(fā)糖尿病HR會(huì )更低（圖3b）。

　　此外，研究者進(jìn)一步探討和比較了各種類(lèi)降壓藥物不同治療時(shí)間應用時(shí)對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響。圖4顯示與白天服用相比，各種類(lèi)降壓藥物睡前服用所對應的新發(fā)糖尿病HR值。研究者對白天服用各特定種類(lèi)降壓藥物（包括單藥治療或與其他降壓藥一起聯(lián)合白天服用者）與睡前服用同類(lèi)藥物的患者進(jìn)行了比較，結果發(fā)現，與白天服用相比，睡前服用ARB類(lèi)藥物、ACEI類(lèi)藥物及β受體阻滯劑均可更顯著(zhù)地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險[（HR分別為0.39（95%CI：0.22~0.69，P<0.001）、0.31（95%CI：0.12~0.79，P=0.015）和0.35（95%CI：0.14~0.85，P=0.021）]；就其他三種降壓藥（即CCB類(lèi)藥物、α受體阻斷劑及利尿劑）而言，與白天服用相比，睡前服用則并不能降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險（圖4）。

　　討論

　　MAPEC研究是迄今為止評估“與白天服用的常規治療相比，將至少一種降壓藥物全天劑量睡前服用能否更好地改善血壓控制，并降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險”的首項前瞻性研究。其結果顯示，與白天治療組相比，夜間治療組患者的ABP控制效果更好。白天治療與夜間治療對ABP控制的主要差異在于，與白天治療相比，夜間治療可更顯著(zhù)地降低夜間BP均值，且可在不影響降壓藥物白天降壓療效的前提下增加夜間BP降幅。此外，研究發(fā)現，夜間BP控制效果存在治療時(shí)間依賴(lài)性的降壓藥物可顯著(zhù)降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。實(shí)際上，MAPEC研究中隨訪(fǎng)期間，夜間BP均值的進(jìn)行性降低是新發(fā)糖尿病風(fēng)險降低的最顯著(zhù)預測因素，且其預測作用獨立于其他可增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險的因素（如老齡、腰圍較大、空腹血糖增高及CKD）之外。

　　與既往一系列相關(guān)前瞻性對照試驗一樣，該項研究發(fā)現，睡前降壓治療是成功實(shí)現夜間BP降低及控制目標的最具成本效益和最簡(jiǎn)單的策略。從該項研究可見(jiàn)，與所有降壓藥物均白天服用相比，至少有一種降壓藥物全天劑量睡前服用可使新發(fā)糖尿病風(fēng)險顯著(zhù)降低57%。這提示，針對潛在的生物機制實(shí)施靶向治療可能有助于更好地實(shí)現降壓治療達標。該研究所報告的總新發(fā)糖尿病事件率介于既往開(kāi)展的HOPE研究及DREAM研究所示的事件率之間。但是，與該研究相比，上述兩項研究的隨訪(fǎng)時(shí)間相對較短，且DREAM研究入選的是新發(fā)糖尿病風(fēng)險更高的糖耐量受損患者。因此，該研究的結果可能更具指導意義。

　　該項研究對服用每種降壓藥物的患者均進(jìn)行獨立的隨機分組，采用具有高度可重復性的48小時(shí)ABPM結果，并至少每年一次對患者進(jìn)行系統的定期評估來(lái)指導治療方案的變化，對不同種類(lèi)降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響進(jìn)行前瞻性的對比觀(guān)察。結果發(fā)現，當考慮治療時(shí)間時(shí)，各種降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響會(huì )存在顯著(zhù)差異。具體來(lái)說(shuō)，白天服用時(shí)，研究所觀(guān)察的六種降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險的影響相當（圖3a）；但睡前服用時(shí)，與其他種類(lèi)的降壓藥物相比，ARB類(lèi)藥物、ACEI類(lèi)藥物及β受體阻滯劑可更顯著(zhù)地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。需要強調的是，該研究中應用最多的β受體阻滯劑是第三代長(cháng)效β受體阻滯劑類(lèi)藥物奈必洛爾，其可通過(guò)激活L精氨酸/一氧化氮途徑內皮依賴(lài)性地誘導血管舒張，顯著(zhù)降低糖尿病患者的血糖及血脂，還可調節RAAS系統。因此，該研究的結果可能并不一定適用于所有β受體阻滯劑。未來(lái)，有必要對其他β受體阻滯劑作進(jìn)一步研究。此外，研究提示，睡前阻斷RAAS可顯著(zhù)降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。結合該研究結果以及夜間睡眠期間RAAS會(huì )被激活的事實(shí)，與白天服用相比，睡前服用RAAS抑制劑或阻斷劑降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險的作用可能與其阻斷RAAS并改善糖耐量及胰島素損傷有關(guān)。

　　該項研究存在一定的局限性。第一，MAPEC研究為單中心研究，故可用于評估不同治療時(shí)間下不同降壓藥物對新發(fā)糖尿病風(fēng)險潛在預測價(jià)值的樣本量有限。第二，該研究所報告的結果仍有待于在其他種族人群中作進(jìn)一步驗證。第三，研究所采用的PROBE設計也是一個(gè)重要缺陷，因為采用ABPM評估短期療效的臨床試驗也常應用這種設計方法，但PROBE設計畢竟是專(zhuān)門(mén)用于評估長(cháng)期結局的臨床試驗的一種設計方法。當然，MAPEC研究也有其獨特的優(yōu)勢。第一，其首次采用ABPM及體動(dòng)記錄儀對受試者進(jìn)行至少每年一次的系統性定期多變量評估，隨訪(fǎng)時(shí)間長(cháng)達5.9年。第二，完全根據ABP測量值定義高血壓，并作為入選標準。第三，隨訪(fǎng)期間根據ABP而非日間診室血壓調整治療方案以改善血壓控制。第四，根據個(gè)人的作息情況及RAAS活性的24小時(shí)變化及BP模式，將患者隨機分為所有降壓藥物均白天服用組與至少有一種降壓藥物全天劑量睡前服用組。

　　該項前瞻性研究表明，在不合并糖尿病的高血壓患者中，與所有降壓藥物均白天服用相比，至少一種降壓藥物采用全天劑量睡前服用可更顯著(zhù)地改善夜間ABP控制，并可預防新發(fā)糖尿病的發(fā)生。此外，睡前治療與上午治療方案的安全性相似。這與既往研究結果（與上午治療相比，睡前治療可更顯著(zhù)的降低ABP，且不增加不良反應）相一致。另外，與其他種類(lèi)的降壓藥物相比，睡前應用ACEI類(lèi)藥物或ARB類(lèi)藥物可通過(guò)減少血管緊張素II的生成或阻斷其受體抑制RAAS，更顯著(zhù)地降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。未來(lái)，有必要進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性研究，以驗證睡前降壓治療可否降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險，且在開(kāi)展上述研究時(shí)，應像MAPEC研究及目前正在進(jìn)行的多中心Hygia研究一樣在隨訪(fǎng)期間定期（每年或更頻繁）進(jìn)行ABPM監測。