編者按

　　糖尿病是慢性腎臟病（CKD）發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，兩者共病可顯著(zhù)增加心血管事件風(fēng)險，給降糖治療帶來(lái)更大挑戰。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》[1]中明確指出，對于糖尿病合并CKD的患者，應盡早開(kāi)始包括降糖治療在內的綜合治療。同時(shí)，《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專(zhuān)家共識》[2]指出：口服降糖藥的選藥原則應基于藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征和患者腎功能水平綜合判斷，兼顧降糖療效與腎臟安全性。非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑瑞格列奈具有獨特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可確保高度腎臟安全性，在CKD全程應用中獨具優(yōu)勢，可作為2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者理想的降糖藥物選擇。

　　糖尿病與CKD：密切相關(guān)

　　糖尿病合并CKD的患病率高

　　我國糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者約9240萬(wàn)[3]，其中T2DM患者占90%以上。近年來(lái)，CKD已成為繼心腦血管病、腫瘤、糖尿病之后又一個(gè)威脅人類(lèi)健康的重要疾病。發(fā)表在2012年Lancet雜志上的一項在中國首次進(jìn)行的大型CKD流行病學(xué)調查顯示，我國成年人群中CKD患病率高達10.8%[4]。糖尿病與CKD共病情況也非常普遍。我國調查數據顯示，上海市區年齡30歲以上的T2DM患者合并CKD的比例高達64%[5]。《2014版糖尿病腎病防治專(zhuān)家共識》[6]數據顯示，2009~2012年我國T2DM腎病患病率在社區患者中為30%~50%，在住院患者中為40%左右。目前，無(wú)論是在內分泌科還是腎內科，糖尿病合并CKD均已成為常見(jiàn)的臨床挑戰。

　　T2DM是CKD發(fā)生發(fā)展的重要原因

　　糖尿病是CKD的重要危險因素之一，也是導致全球CKD流行的主要病因。糖尿病患者CKD發(fā)生風(fēng)險較非糖尿病患者增加2.6倍[7]。究其機制，首先，糖尿病本身即可引起腎損害，隨T2DM病程進(jìn)展而加劇，特別是在T2DM病程長(cháng)及血糖控制不佳的患者中。T2DM引起的CKD雖然起病隱匿，但中晚期發(fā)展迅速。一旦出現大量蛋白尿后，進(jìn)展至終末期腎病（ESRD）的速度大約為其他腎臟病變的14倍[8]。其次，T2DM常為代謝綜合征的一部分，而代謝綜合征中的其他病理狀態(tài)如高血壓、血脂紊亂、高尿酸及肥胖均可引起腎損害，導致非糖尿病原因的CKD或（和）加重糖尿病引起的CKD。

　　加強糖尿病合并CKD的全程管理

　　糖尿病患者需動(dòng)態(tài)監測腎功能

　　隨腎小球濾過(guò)率（GFR）不斷下降，CKD患者不良事件風(fēng)險逐漸增加。Peralta等對27998例CKD患者進(jìn)行長(cháng)期隨訪(fǎng)，結果顯示，CKD2、3、4期患者死亡率依次為19.5%、24.3%和45.7%[9]。因此，國內外指南均建議應對糖尿病腎病進(jìn)行早篩查、早診斷，動(dòng)態(tài)監測T2DM患者的腎功能。KDOQI指南[10]提出，當出現以下情況時(shí)即應開(kāi)始監測患者腎功能：（1）1型糖尿病診斷5年以上；（2）2型糖尿病確診后。由于個(gè)體尿白蛋白排泄率變異系數大約為40%，故多次重復檢測出陽(yáng)性結果對于診斷很重要。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》[1]建議根據CKD分期進(jìn)行不同頻率的GFR監測（圖1）。

　　早期CKD患者：積極降糖，延緩甚至逆轉腎損害

　　持續高血糖在糖尿病腎病早期發(fā)病中起重要作用。血糖控制欠佳（HbA1c水平升高）是T2DM患者腎功能迅速下降（eGFR每年持續下降>5ml/min·1.73m2）的危險因素[11]。2014年《NICE指南更新：慢性腎臟疾病的早期診斷及治療》中[1]明確指出，對于糖尿病合并CKD的患者，應盡早開(kāi)始包括降糖在內的綜合治療，其中控糖最為重要，有助于延緩甚至逆轉腎病。Kumamoto研究[12]顯示，嚴格控制血糖可使T2DM患者腎病惡化風(fēng)險降低70%。UKPDS研究[13]證實(shí)，嚴格血糖控制可減少T2DM患者蛋白尿34%。Steno-2研究顯示，對T2DM合并早期CKD患者進(jìn)行包括強化降糖在內的綜合干預，可顯著(zhù)延緩CKD進(jìn)展，糖尿病腎病（大量蛋白尿）和ESRD的發(fā)生率較常規治療組下降46%（P=0.004）和83%（P=0.04）[14]。由此可見(jiàn)，對于糖尿病合并CKD患者早期有效降糖至關(guān)重要。

　　中晚期CKD患者：兼顧控糖效果與腎臟安全性

　　對于T2DM合并中晚期CKD的患者，GFR已經(jīng)下降（<60ml/min·1.73m2），大多數口服降糖藥的藥代動(dòng)力學(xué)會(huì )發(fā)生改變，容易出現藥物蓄積，從而顯著(zhù)增加低血糖風(fēng)險。而低血糖會(huì )進(jìn)一步增加腎臟損害，加重腎功能不全。因此，對于中晚期CKD患者的降糖治療在確保療效的同時(shí)，應兼顧腎臟安全性。口服降糖藥的選擇應基于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特征及患者腎功能水平綜合判斷。遵循指南用藥有助于降低低血糖風(fēng)險，并提高血糖達標率，以實(shí)現安全控糖。

　　瑞格列奈在T2DM合并CKD患者中可全程安全使用

　　瑞格列奈降糖療效顯著(zhù)

　　對于早期CKD患者，高效降糖是延緩腎病進(jìn)展的重要手段。大量循證醫學(xué)證據表明，非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑瑞格列奈控糖效果顯著(zhù)。研究證實(shí)，瑞格列奈可全面降糖，使餐后血糖降低3.7~7.2mmol/L，空腹血糖降低1.8~3.9mmol/L，HbA1c降低1.5%~2.0%[17,18]。在我國新診斷T2DM患者中，瑞格列奈單獨或與二甲雙胍聯(lián)合使用16周分別可使HbA1c較基線(xiàn)降低4.05%和4.51%，達標率（HbA1c<7.0%）分別為69.6%和78.9%，且安全性良好，低血糖發(fā)生率低[19]。綜上，瑞格列奈是T2DM合并早期CKD患者的合理降糖選擇。

　　瑞格列奈腎臟安全性高

　　對于中晚期CKD患者，腎臟安全性成為選擇口服降糖藥的重要考慮因素，瑞格列奈獨特的藥代動(dòng)力學(xué)使其優(yōu)勢突顯。瑞格列奈主要由肝臟代謝、膽汁排泄，經(jīng)腎臟代謝比例少，僅不足8%，且代謝產(chǎn)物無(wú)降糖活性，其血藥濃度基本不受腎功能影響。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，使用瑞格列奈7天后，不同程度CKD患者的血藥濃度與服藥1天相比沒(méi)有明顯差異，提示瑞格列奈在CKD患者體內無(wú)蓄積[20]。

　　瑞格列奈治療期間低血糖發(fā)生率低，且與腎功能損傷程度無(wú)關(guān)。一項多中心開(kāi)放性研究[21]探討了瑞格列奈在伴或不伴腎功能不全T2DM患者中的療效和安全性，研究共納入281例受試者，在為期6周的導入期（使用原口服藥）后接受4周瑞格列奈劑量調整期和3個(gè)月瑞格列奈維持治療期。結果提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損傷）低血糖發(fā)生率均低于2%。

　　國內外指南/共識一致推薦瑞格列奈用于CKD全程

　　2007年美國腎臟協(xié)會(huì )指南指出，無(wú)論在CKD3期、4期、腎移植患者還是透析患者，瑞格列奈均無(wú)需調整劑量[22]。2012年瑞士?jì)确置诩疤悄虿W(xué)會(huì )指南[23]和2013年加拿大糖尿病學(xué)會(huì )指南[24]均推薦瑞格列奈用于CKD1~5期患者。《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專(zhuān)家共識（2013）》[2]建議瑞格列奈可在CKD全程使用，且無(wú)需調整劑量（圖2）。由此可見(jiàn)，瑞格列奈是目前國內外指南/共識一致推薦可用于CKD全程且無(wú)需調整劑量的口服降糖藥。

　　結語(yǔ)

　　糖尿病是CKD發(fā)生發(fā)展的重要危險因素，兩者共病可顯著(zhù)增加不良事件風(fēng)險，給降糖治療帶來(lái)更大挑戰。對于這類(lèi)患者，應盡早開(kāi)始包括降糖治療在內的綜合治療，口服降糖藥的選擇應高度重視腎臟安全性。瑞格列奈降糖療效顯著(zhù)，腎臟安全性高，可在糖尿病合并CKD患者中全程安全使用，是2型糖尿病合并CKD患者口服降糖藥的理想選擇。