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遺傳證據(jù)是否有助于我們了解2型糖尿病的胎兒起源?

摘要:遺傳學是推斷出生體重與2型糖尿病之因果關(guān)系的一種有用工具。雖然研究結(jié)果顯示兩者之間存在因果關(guān)系,但受研究所采用的遺傳工具強度以及可能存在的多效性影響,其實際意義有限。

  既往觀察性研究顯示,低出生體重2型糖尿病風險增加具有相關(guān)性。但是,目前尚不確定兩者的關(guān)系是否為因果關(guān)系。Diabetologia近期發(fā)表的一項研究旨在評估出生體重與2型糖尿病的相關(guān)性。

  杜蘭大學公共健康與熱帶醫(yī)學院的TiangeWang等人從護士健康研究及衛(wèi)生專業(yè)人員隨訪研究中入選具有歐洲血統(tǒng)的3627例2型糖尿病患者及12974例對照者,根據(jù)5個與低出生體重相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)計算遺傳風險評分(GRS),首先評估GRS與2型糖尿病單個SNP的相關(guān)性,然后行孟德爾隨機分析評估低出生體重對2型糖尿病的潛在因果效應(yīng)大小。結(jié)果發(fā)現(xiàn),GRS每增加一分,2型糖尿病風險可增高6%,CCNL1rs90040、5q11.2rs4432842SNPs與2型糖尿病風險均呈劑量反應(yīng)關(guān)系,均可使2型糖尿病風險增加9%。此外,低出生體重遺傳風險每增加1SD,2型糖尿病風險可增加1.94倍(P<0.001)。

  綜上可見,遺傳性低出生體重風險可增加2型糖尿病的易感性。這提示,出生體重與2型糖尿病間可能存在因果關(guān)系,從而為宮內(nèi)暴露在2型糖尿病發(fā)病中的作用提供了新證據(jù)。

  專家點評

  RachelM.Freathy

  英國??巳卮髮W醫(yī)學院生物醫(yī)學和臨床科學研究所、英國布里斯托大學醫(yī)學研究委員會綜合流行病學部

  觀察性研究一致發(fā)現(xiàn),低出生體重與2型糖尿病風險增高相關(guān)。但是,其機制尚不明確。動物模型及饑荒暴露人群研究支持“發(fā)育起源學說”,認為胎兒發(fā)育過程中暴露于營養(yǎng)不良可導致胎兒生長減慢,并增加后續(xù)生長發(fā)育過程中的2型糖尿病風險。但是,我們很難在人體研究中去驗證這一假設(shè)。即使開展相關(guān)人體研究,也大多都是觀察性的,受潛在混雜因素的影響對我們確定兩者間有無確切因果關(guān)系價值有限。本期Diabetologia上發(fā)表的Wang等人通過孟德爾隨機分析采用與出生體重相關(guān)的基因變異評估了胎兒生長與2型糖尿病之間的因果關(guān)系證據(jù)。該研究首次采用孟德爾隨機方法來研究2型糖尿病的發(fā)病起源。該研究的優(yōu)勢在于其采用孟德爾隨機分析,能在不受正常觀察性研究中潛在混雜因素的影響下評估暴露與結(jié)局的相關(guān)性。但是,該研究也存在一定的局限性(統(tǒng)計效力有限、工具偏倚、缺乏父母基因型數(shù)據(jù))。其要想證實低出生體重與2型糖尿病之間存在因果關(guān)系,必須排除研究所涉及的5個SNP不會通過除胎兒生長外的其他通路與2型糖尿病相關(guān)。實際上,上述SNP中確實有些SNP還與血壓或身高等具有較強的相關(guān)性。因此,其有可能會通過除宮內(nèi)生長外的其他通路影響2型糖尿病風險。若果真如此,該研究結(jié)果則并不能支持胎兒生長對2型糖尿病具有因果效應(yīng)。

  總的來說,遺傳學是推斷出生體重與2型糖尿病之因果關(guān)系的一種有用工具。雖然研究結(jié)果顯示兩者之間存在因果關(guān)系,但受研究所采用的遺傳工具強度以及可能存在的多效性影響,其實際意義有限。

 

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