編者按：2016年8月31日~9月4日，第17屆國際內分泌會(huì )議暨中華醫學(xué)會(huì )第15次全國內分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議（ICE/CSE2016）期間，默克公司成功舉辦了兩場(chǎng)衛星會(huì )。中國醫科大學(xué)附屬第一醫院?jiǎn)沃移G教授擔任一場(chǎng)會(huì )議的主席。會(huì )上，中國人民解放軍總醫院母義明教授全面闡述了二甲雙胍聯(lián)合胰島素的證據與策略；衛生部北京醫院郭立新教授從分析病理生理機制入手，介紹了米格列奈在精確治療糖尿病中的作用；北京同仁眼科中心張新媛教授則圍繞糖尿病重要并發(fā)癥之一的糖尿病視網(wǎng)膜病變展開(kāi)深入探討。現將三位專(zhuān)家報告的學(xué)術(shù)要點(diǎn)整理如下，與讀者分享。

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　　二甲雙胍聯(lián)合胰島素：

　　相得“胰”彰，全程獲益

　　母義明教授首先介紹了中國胰島素的治療現狀及存在問(wèn)題。流行病學(xué)調查顯示，1998~2006年，中國2型糖尿病（T2DM）患者胰島素應用比例及單純胰島素治療比例均顯著(zhù)增加，但胰島素治療血糖達標率卻不足1/3。而且，長(cháng)期胰島素單藥治療存在多種潛在風(fēng)險，如低血糖、體重增加和心血管風(fēng)險增加等。

　　2014年頒布的《二甲雙胍臨床應用專(zhuān)家共識》指出，二甲雙胍與胰島素聯(lián)合應用可進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加。多項針對胰島素療效的大型隨機對照研究的研究設計均以胰島素聯(lián)用二甲雙胍為基礎。

　　二甲雙胍與胰島素聯(lián)用優(yōu)勢顯著(zhù)。從作用機制來(lái)看，胰島素可補充內源性胰島素分泌不足，二甲雙胍則改善胰島素抵抗，針對T2DM的兩大核心病理生理機制；二甲雙胍提高胰島素敏感性，同時(shí)降低胰島素治療容易引起的高胰島素血癥，協(xié)同增效。同時(shí)，二甲雙胍可減少體重增加、低血糖、心血管風(fēng)險等不良作用。從臨床證據來(lái)看，二甲雙胍與胰島素聯(lián)用具有多重獲益。HOME研究顯示，與單純胰島素治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療可顯著(zhù)降低胰島素用量，日劑量平均減少19.63IU（P<0.001）；顯著(zhù)提高降糖療效（圖1）；對體重影響更小，兩組間平均體重差異達3.07kg（P<0.001）；大血管事件相對風(fēng)險降低40%（P=0.02）。一項美國研究發(fā)現，二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素顯著(zhù)減少低血糖風(fēng)險（0.6vs.2次/患者/月，P<0.01）。全英臨床研究數據庫數據顯示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單純胰島素治療的全因死亡風(fēng)險降低40%。多項研究亦顯示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療的腫瘤發(fā)生風(fēng)險更低。

　　2016年AACE/ACE指南中，二甲雙胍仍被推薦為唯一明確具有心血管獲益的降糖藥。2016年4月8日，FDA正式發(fā)布聲明解除二甲雙胍的使用禁區：二甲雙胍正式適用于輕中度腎功能不全患者。《中國2型糖尿病防治指南（2013版）》推薦二甲雙胍為T(mén)2DM首選治療藥物，若無(wú)禁忌證，應一直保留在T2DM治療方案中。

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　　關(guān)注病理核心，實(shí)施精確治療

　　郭立新教授指出，恢復早相胰島素分泌是遏制糖代謝紊亂的病理核心。國內外指南一致指出，在降糖達標的同時(shí)避免低血糖是T2DM降糖治療目標。胰島素促泌劑在T2DM治療中具有重要地位。然而，傳統胰島素促泌劑雖可強效降糖，但可能增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。新型胰島素促泌劑米格列奈具有獨特的分子結構，可與胰島β細胞上的Kir6.2/SUR1結合，促進(jìn)胰島素分泌，具有“快開(kāi)-快閉”的特點(diǎn)，血藥濃度達峰快（給藥后15分鐘左右），起效與回落快，無(wú)拖尾，可更好地模擬生理模式早相胰島素分泌。從藥代動(dòng)力學(xué)上看，米格列奈不依賴(lài)P450酶系代謝，藥物相互作用所致蓄積及低血糖風(fēng)險大大降低。研究發(fā)現，米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑一致，無(wú)顯著(zhù)性差異。

　　臨床研究表明，米格列奈10mgtid餐前服用，能顯著(zhù)降低餐后1小時(shí)及2小時(shí)血糖。LiL等人的研究發(fā)現，米格列奈治療16周，可使新診斷T2DM患者HbA1c自基線(xiàn)下降1.11%。頭對頭研究發(fā)現，米格列奈單藥治療降糖療效與瑞格列奈相似。另一項與二甲雙胍聯(lián)用的研究中，米格列奈組較瑞格列奈組低血糖發(fā)生率顯著(zhù)降低（4.4%vs.9.6%，圖2）。一項日本多中心前瞻性研究發(fā)現，米格列奈治療≥65歲和<65歲的T2DM患者，低血糖發(fā)生率無(wú)顯著(zhù)差異（2.5%vs.1.8%，P=0.0747）。對于胰島素治療效果不佳且需血液透析的T2DM患者，米格列奈同樣安全有效，治療24周后，顯著(zhù)降低HbA1c達1.1%，降低空腹血糖達38mg/dl。因此，米格列奈與其他口服降糖藥相比，可能是伴發(fā)慢性腎病或低血糖高風(fēng)險T2DM患者的更好選擇。

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　　糖尿病視網(wǎng)膜病變管理新視角

　　張新媛教授講到，糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是糖尿病高度特異性的微血管并發(fā)癥。調查顯示，我國糖尿病患者中DR患病率在24.7%~37.5%，是20~64歲成人新發(fā)失明的最常見(jiàn)病因。DR防治強調早篩查、早診斷、早治療。多項研究表明，T2DM患者每年進(jìn)行1次眼底檢查，可使失明發(fā)生率降低94.4%。值得注意的是，DR的保護性治療應盡早開(kāi)始，全程持續（圖3）。DR治療主要分兩大部分，一是基礎病治療，指南推薦在降糖、降壓和調脂治療之外，還應使用羥苯磺酸鈣進(jìn)行微血管的保護性治療；二是眼科干預治療，包括局部光凝、抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）治療、糖皮質(zhì)激素治療、全視網(wǎng)膜光凝及玻璃體切除手術(shù)。

　　多項基礎和臨床研究證實(shí)，羥苯磺酸鈣（導升明?）可降低VEGF，保護微血管，改善微循環(huán)。在實(shí)際臨床應用方面，RibeiroML等人的研究證實(shí)，早期DR患者使用羥苯磺酸鈣治療24個(gè)月，顯著(zhù)降低后玻璃體穿透率（PVPR），改善血管通透性，穩定血-視網(wǎng)膜屏障；且無(wú)論血糖控制水平，加用羥苯磺酸鈣均可改善PVPR（圖4）；還可延緩眼底微動(dòng)脈瘤生成，減少出血；并顯著(zhù)改善DR分級水平，延緩DR進(jìn)展。VojnikovicB等人的研究顯示，羥苯磺酸鈣可顯著(zhù)降低視網(wǎng)膜出血面積和視野缺損。國人研究顯示，增殖期視網(wǎng)膜病變患者激光光凝聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療3個(gè)月總有效率高達83.6%。德國研究者發(fā)現，羥苯磺酸鈣可延緩激光治療時(shí)間，輔助增強激光治療效果。2012年版《中國1型糖尿病診治指南》推薦羥苯磺酸鈣用于DR改善微循環(huán)。在臨床安全性方面，羥苯磺酸鈣主要以原形雙通道排泄，肝腎負擔輕。

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　　小結

　　二甲雙胍聯(lián)合胰島素機制互補，協(xié)同增效。指南推薦，如無(wú)禁忌，二甲雙胍應全程保留在T2DM治療方案中。從病理生理機制和降糖目標來(lái)看，新型、速效、生理模式胰島素促泌劑米格列奈是T2DM患者、尤其是老年患者的優(yōu)選胰島素促泌劑。早期篩查、診斷和治療可有效預防DR的發(fā)生發(fā)展，羥苯磺酸鈣在抗氧化應激及抗VEGF信號通路方面具有特異性作用，可有效改善DR。