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2型糖尿病胰島β細胞的損傷和保護研究

2017-03-30 來(lái)源:idiabetes  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:研究發(fā)現miR-29、miR-375等可以通過(guò)影響炎癥因子來(lái)參與誘導胰島β細胞的凋亡。另外,去分化可能是β細胞損傷的潛在機制,通過(guò)胰島素強化治療糾正高血糖狀態(tài)后,去分化的β細胞可再次分化為成熟的β細胞。

  編者按:

  2016年11月17日下午,中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)分會(huì )第二十次全國學(xué)術(shù)會(huì )議(CDS2016)的“專(zhuān)題研討:胰島β細胞與糖尿病”中,武漢大學(xué)中南醫院徐焱成教授與參會(huì )者分享了其團隊開(kāi)展的有關(guān)2型糖尿病胰島β細胞的損傷和保護研究。《國際糖尿病》特邀徐教授撰稿,介紹其主要研究發(fā)現。

  徐焱成

  武漢大學(xué)中南醫院

  胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病發(fā)病機制中的重要環(huán)節,β細胞損傷的主要病理機制包括糖毒性、脂毒性、氧化應激、內質(zhì)網(wǎng)應激、炎癥、miRNA、細胞去分化。一方面,長(cháng)期高糖水平通過(guò)PDX-1抑制β細胞的胰島素合成,并能通過(guò)調控凋亡因子影響β細胞的生長(cháng)。另一方面,脂毒性、炎癥、氧化應激和內質(zhì)網(wǎng)應激形成網(wǎng)絡(luò ),相互作用,加劇β細胞損傷,主要通過(guò)JNK、PASK-PDX1-MafA通路、TLR4-JNK-NF-κB通路、內質(zhì)網(wǎng)-ATF6、IRE1通路等信號轉導途徑來(lái)抑制胰島素基因的表達。并且,研究發(fā)現miR-29、miR-375等可以通過(guò)影響炎癥因子來(lái)參與誘導胰島β細胞的凋亡。另外,去分化可能是β細胞損傷的潛在機制,通過(guò)胰島素強化治療糾正高血糖狀態(tài)后,去分化的β細胞可再次分化為成熟的β細胞。

  通過(guò)RNAi技術(shù)沉默THP-1源巨噬細胞中的TNF-α調節因子——LITAF基因,可改善肥胖誘導的IR。隨后,我們發(fā)現受體相關(guān)作用蛋白140(RIP140)的表達隨著(zhù)糖尿病患者FFAs、HDL-C、IL-6、FIN、FBG和HOMA升高而代償性升高。進(jìn)一步研究其機制發(fā)現,下調RIP140可增加線(xiàn)粒體生成和解偶聯(lián)作用,降低MIN6細胞活性氧的產(chǎn)生和氧化應激水平,從而減少β細胞凋亡,該過(guò)程涉及JNK-ERK1/2信號通路激活。

  我們還發(fā)現新診斷糖尿病患者外周血中孤兒核受體NR2E1水平升高,且與HbA1c、HOMA-IR、FFA和hs-CRP水平呈正相關(guān),證實(shí)了NR2E1升高與糖脂毒性及炎癥狀態(tài)有關(guān)。之后,在MIN6細胞中沉默NR2E1的表達,結果顯示細胞增殖率降低,棕櫚酸誘導的細胞凋亡增加,胰島素分泌減少;而過(guò)表達TLX(人NR2E1)能增加MIN6細胞增殖,加速細胞周期進(jìn)程,減少棕櫚酸誘導的細胞凋亡,NR2E1還可能通過(guò)調節氧化應激對β細胞的生存及功能發(fā)揮重要作用。由此可見(jiàn),NR2E1在保護β細胞中的巨大潛力。

  在中藥方面,我們的實(shí)驗證明小檗堿促進(jìn)高糖高脂下胰島細胞的自噬并提高機體GLP-1的水平;冬凌草甲素能降低血中炎癥因子的水平,通過(guò)抑制炎癥反應保護內皮細胞受損;姜黃素能夠通過(guò)抑制高脂高糖誘導的炎癥來(lái)調控人臍靜脈內皮細胞的增殖與凋亡,從而保護β細胞;桂皮醛可以降低細胞脂肪因子,增加肌肉胰島素受體表達,增加組織GLUT4蛋白含量來(lái)改善IR;低濃度枸杞多糖可促進(jìn)MIN6細胞增殖,而高濃度枸杞多糖促進(jìn)細胞凋亡,其機制可能與ERK信號通路有關(guān)。

  我們還率先用無(wú)細胞蛋白合成體系(CFPS)表達胰島素以探討胰島β細胞保護和胰島素給藥新途徑。

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