美國冷泉港實(shí)驗室的Watson教授就氧化環(huán)境在2型糖尿病中的作用進(jìn)行了論述，并探討了運動(dòng)的有益作用。文章在線(xiàn)發(fā)表于2014年3月1日的Lancet上。

　　長(cháng)期以來(lái)，人們普遍認為體育運動(dòng)對人體健康必不可少，運動(dòng)應激促使骨骼肌細胞產(chǎn)生活性氧（如H2O2）。然而，如果運動(dòng)不能預防疾病（如2型糖尿病以及癡呆、心血管疾病和某些癌癥），它又是如何緩解疾病的發(fā)生和嚴重程度？

　　最近發(fā)現二甲雙胍和體育運動(dòng)有益于多個(gè)疾病的治療，包括癌癥、阿爾茨海默病和心血管疾病。新的研究證據表明，二甲雙胍短期治療聯(lián)合單次急性運動(dòng)，并不像預期的那樣增強胰島素敏感性。

　　事實(shí)上，二甲雙胍單獨使用能夠減弱運動(dòng)的氧化作用。運動(dòng)和二甲雙胍具有相反的生理效應，其原因已在研究中得到證明。給予小鼠二甲雙胍可增加轉錄因子Nrf2的合成，Nrf2具有調控下游編碼胞內抗氧化酶RNA合成的作用。

　　氧化還原電位在二硫鍵的形成中是必須的。研究者進(jìn)行了一個(gè)假設：內質(zhì)網(wǎng)氧化還原電位生成不足加速了糖尿病、癡呆、心血管疾病和某些癌癥的發(fā)生。體育運動(dòng)產(chǎn)生氧化電位，氧化半胱氨酸的自由巰基形成二硫鍵，以穩定生理活性蛋白的三維空間結構。

　　還原電位可能是2型糖尿病的分子機制。該證據來(lái)自2009年德國的一項研究，在該項研究中，攝入生理量的抗氧化物維生素C和維生素E抵消體育運動(dòng)產(chǎn)生胰島素、有效降低血糖的能力。其它相似的抗氧化劑人體研究也支持該研究發(fā)現。

　　氧化環(huán)境在促進(jìn)胰島素的作用中有著(zhù)其重要性，更進(jìn)一步的證據來(lái)自罕見(jiàn)基因突變患者，這些患者抗氧化物含硒蛋白生成受損。

　　盡管患者有明顯的抗氧化物嚴重缺乏，包括組織氧化損傷（如皮膚），但是，即使肥胖他們仍能維持超常的胰島素敏感性。活性氧供應不足，不能正常氧化調控血糖的關(guān)鍵分子，則很容易發(fā)生胰島素抵抗和2型糖尿病。

　　聯(lián)系氧化環(huán)境與增加重要組織胰島素敏感性的作用機制仍不清楚。

　　但是，在過(guò)去十年的多項研究報道中，胰島素抵抗動(dòng)物內質(zhì)網(wǎng)膜囊未折疊多肽比例比正常動(dòng)物高，二硫鍵較少。與其它具有還原電位的細胞內區域不同，正常的內質(zhì)網(wǎng)具有氧化電位，這是形成二硫鍵所必需的。

　　僅1/3的蛋白需要二硫鍵維持其穩定性，大多數蛋白依靠范德瓦爾斯相互作用和氫鍵以維持其三維構型。為何僅膜結合或分泌型蛋白需要二硫鍵仍不清楚。但是，關(guān)于二硫鍵形成減少的致病性結果是確定無(wú)疑的。

　　關(guān)于內質(zhì)網(wǎng)酶是如何形成分泌型和膜結合型蛋白的二硫鍵，正逐漸被人們所了解。兩個(gè)結構不同的具有氧化還原活性的巰基酶在其中起著(zhù)重要作用。

　　蛋白質(zhì)二硫化異構酶直接將二硫鍵插入目的多肽，通過(guò)這樣的方法，它們被還原，不能繼續催化二硫鍵插入，直到被Ero1再次氧化。

　　Ero1是二硫鍵氧化酶蛋白家族中的一個(gè)蛋白，該蛋白家族含有黃素嘌呤二核苷酸。Ero1通過(guò)氧化蛋白質(zhì)二硫化物異構酶被還原，當它傳遞電子給分子氧被再次氧化時(shí)重新恢復活性。

　　這兩個(gè)硫氧化物還原酶被鑒定后，研究人員開(kāi)始研究二硫鍵插入初生蛋白是否會(huì )損害2型糖尿病患者的蛋白折疊。2005年匈牙利生物化學(xué)家GaborNardaii首次進(jìn)行了嘗試。

　　他們發(fā)現，相對于非糖尿病大鼠而言，2型糖尿病模型大鼠蛋白質(zhì)二硫化物異構酶多肽鏈含有較多的還原性巰基。相比之下，糖尿病大鼠Ero1多肽中氧化性二硫鍵比非糖尿病大鼠多。

　　這些結果與具有高氧化電位的糖尿病細胞的結果一致。希望這些研究發(fā)現將會(huì )促進(jìn)對2型糖尿病患者體內二硫鍵的形成進(jìn)行更全面的檢查。

　　實(shí)際上，二甲雙胍會(huì )干擾糖尿病患者運動(dòng)的有益作用。這樣明顯的矛盾需要解釋。一直以來(lái)人們都知道，二甲雙胍激活AMP激活蛋白激酶（AMPK，細胞代謝應激主要調節子），但它是間接作用的。

　　二甲雙胍的主要分子靶點(diǎn)是線(xiàn)粒體電子傳遞體系復合物I。在電子傳遞期間，二甲雙胍與復合物I結合，ATP生成減少30%。然后，線(xiàn)粒體AMP濃度升高到激活AMPK所需的濃度。

　　AMPK通過(guò)關(guān)閉所有的組織代謝途徑，形成環(huán)狀分子對低濃度ATP快速做出響應。之后ATP生成代謝途徑取代組織代謝途徑，恢復細胞快速生長(cháng)的能力。

　　沒(méi)有分子應激應答所產(chǎn)生的代謝途徑重定向，那么在補充關(guān)鍵營(yíng)養素時(shí)受攻擊的細胞則更容易受到突變的損傷。

　　二甲雙胍的作用機制正處于研究過(guò)程中。KevinStruhl及其同事的研究顯示，二甲雙胍阻斷轉錄因子NF-κB合成，而NF-κB能夠調控下游多種炎癥效應分子的合成。如果在早期炎癥信號出現后加入二甲雙胍，將不會(huì )出現炎癥抑制作用。

　　同樣，二甲雙胍也激活Nrf2的合成，Nrf2調控多種抗氧化酶的表達。這些酶清除活性氧族，阻止炎性巨噬細胞的細胞殺傷活性，如果這種細胞殺傷活性不加以阻止，則會(huì )使糖尿病胰腺β細胞發(fā)生凋亡，或破壞形成和維持記憶的海馬神經(jīng)細胞。

　　作者假設，炎癥反應發(fā)生在胰島素抵抗的心臟，2型糖尿病是未折疊蛋白反應的繼發(fā)反應。

　　如果運動(dòng)通過(guò)產(chǎn)生活性氧發(fā)揮作用，進(jìn)而促進(jìn)二硫鍵形成，那么預防和治療2型糖尿病最有效的方法可能是通過(guò)運動(dòng)而不是阻止后期炎癥反應。運動(dòng)（而非二甲雙胍）已經(jīng)被大多數糖尿病社區考慮作為降血糖的最有效的首選途徑。

　　除了代謝靶組織，胰島素也影響CNS，它不僅影響食欲，也影響能量平衡甚至是學(xué)習和記憶。2型糖尿病患者發(fā)生癡呆樣阿爾茨海默病的幾率增加。

　　正如在阿爾茨海默病進(jìn)展過(guò)程中所觀(guān)察到的，海馬應激區域細胞內質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白累積量增高。這些細胞注定要發(fā)生凋亡。

　　但是如果檢查及時(shí)，則可通過(guò)常規運動(dòng)逆轉短期內記憶喪失。當今醫學(xué)研究最重要的事情之一應當是檢測運動(dòng)對阿爾茨海默病進(jìn)展的影響。當然，同樣也需要對二甲雙胍是否能延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展進(jìn)行研究。

　　上述研究觀(guān)察也與癌癥相關(guān)。例如，當AMPK被干細胞激酶LKB磷酸化失活時(shí)，二甲雙胍能更有效地殺死癌細胞。這樣的話(huà)，關(guān)于為什么p53基因的兩個(gè)拷貝均缺失的癌細胞比具有p53基因的細胞更易被二甲雙胍殺死就有了合理的解釋。

　　p53缺失細胞不能對營(yíng)養應激做出適當的反應，以某種方式發(fā)生凋亡。二甲雙胍要作為抗癌藥物廣泛使用有待于新藥的研發(fā)，而這些新藥則需要能夠滅活細胞應激應答過(guò)程中的分子如p53和AMPK。

　　目前對于運動(dòng)如何才能成為最佳的2型糖尿病治療方法所知甚少。提高心率是否能產(chǎn)生顯著(zhù)的有益作用尚未可知。此外，強化運動(dòng)應該持續多長(cháng)時(shí)間（例如10min、30min或1h），在產(chǎn)生活性氧之前，人們應當運動(dòng)多長(cháng)時(shí)間、多大強度以引起抗氧化物蓄積有沒(méi)有一個(gè)范圍也不得知。

　　大多數優(yōu)秀的運動(dòng)員運動(dòng)時(shí)產(chǎn)生的過(guò)多的活性氧能夠完全被Nrf2抗氧化物清除嗎？至今，為了提升更好的運動(dòng)成績(jì)，抗氧化物如維生素C和維生素E被頻繁使用。

　　但是，幾乎所有的類(lèi)似的試驗均沒(méi)有顯示積極的作用。大多數抗氧化物補充劑可降低細胞內活性氧濃度，這低于正常二硫鍵形成所需的濃度。

　　要得到有關(guān)運動(dòng)療效的數據將是很困難的。研究將難以啟動(dòng)，且要完成試驗所需的費用也很高。